Acción y mecanismo

– [ANTIVIRAL ANTI-RETROVIRUS], [INHIBIDOR DE LA FUSION]. El maraviroc se comporta como antiviral frente al VIH-1 al impedir la fusión o entrada del virus en los linfocitos a través del co-receptor humano de quimioquinas CCR5, ya que antagoniza dicho receptor.
El maraviroc no es eficaz frente a virus que utilicen otros mecanismos de entrada, como virus VIH-1 con tropismo por el co-receptor CXCR4. No se ha estudiado su eficacia frente al VIH-2.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La absorción de maraviroc no es proporcional a la dosis, y tras la administración de una dosis de 100 mg se obtuvo una biodisponibilidad del 23%, que aumentaba al 33% para dosis de 300 mg. Su absorción es variable y presenta varios picos. La Cmax media se alcanzó al cabo de 2 horas tras la administración a voluntarios sanos de una dosis de 300 mg. El maraviroc es sustrato de la glicoproteína P intestinal.
Alimentos: Si bien la administración de maraviroc con alimentos ricos en grasa dio lugar a una disminución del 33% del AUC y la Cmax, no se observaron en los estudios que la restricción alimentaria alterara la eficacia o su seguridad. Por lo tanto, puede administrarse con o sin alimentos.
– Distribución: El maraviroc se une moderadamente (76%) a albúmina glicoproteína alfa-1 ácida. Presenta un Vd de 194 l.
– Metabolismo: Tras la administración de una dosis oral, parte del maraviroc (58%) se metaboliza en el organismo a través del CYP3A4, dando lugar a componentes inactivos, fundamentalmente una amina secundaria (22% de los niveles plasmáticos) formada por N-desalquilación.
– Eliminación: El maraviroc se elimina mediante metabolismo parcial y posterior excreción de maraviroc inalterado y metabolitos en heces (76% de la dosis a las 168 horas) y orina (20%). El contenido de maraviroc inalterado fue del 25% en heces y del 8% en orina. La semivida de eliminación del maraviroc tras administrar una dosis intravenosa de 30 mg fue de 13,2 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El maraviroc se elimina de forma limitada por la orina, por lo que en caso de insuficiencia renal, no es de esperar que se produzcan alteraciones farmacocinéticas importantes. No obstante, en caso de uso simultáneo con inhibidores del CYP3A4, el aclaramiento renal podría suponer hasta el 70% del aclaramiento total, por lo que en caso de insuficiencia renal podría incrementarse la semivida plasmática del maraviroc de forma significativa.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática se produce una disminución de la eliminación del maraviroc, que da lugar a un incremento de la Cmax y el AUC del 11% y 25% respectivamente en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh) y del 32% y 46% en insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh). No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh).

Indicaciones

– [SIDA]. Tratamiento de adultos con VIH-1 con tropismo detectable por el CCR5, en combinación con otros antirretrovirales.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 150-600 mg/12 horas, en función de las posibles interacciones con otros medicamentos que reciba el paciente, antirretrovirales o no.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del maraviroc en niños y adolescentes menores de 18 años.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Por regla general, no es necesario reajustar la posología en pacientes con insuficiencia renal, salvo en caso de recibir además inhibidores potentes del CYP3A4, tales como inhibidores de la proteasa, macrólidos o antifúngicos azólicos. En este caso se recomiendan los siguientes ajustes de los intervalos de dosis:
* Pacientes con insuficiencia renal tratados con inhibidores potentes del CYP3A4 (excepto saquinavir/ritonavir): 150-600 mg/24 horas.
* Pacientes con insuficiencia renal tratados con saquinavir/ritonavir: Se recomienda administrar la dosis necesaria para cada paciente cada 24 horas (insuficiencia renal leve con CLcr entre 50-80 ml/minuto), cada 48 horas (insuficiencia renal moderada con CLcr entre 30-49 ml/minuto) o cada 72 horas (insuficiencia renal grave con CLcr menor de 30 ml/minuto),
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda ingerir los comprimidos con un vaso de agua, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene aceite de soja. No utilizar en caso de [ALERGIA A LA SOJA].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. No se dispone de estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal, por lo que el maraviroc se deberá usar con precaución en estos pacientes. Por otra parte, el maraviroc se excreta inalterado en orina en pequeña cantidad (20%), por lo que no es probable que la disminución de la funcionalidad renal haga necesario un reajuste posológico.
Sin embargo, en pacientes tratados con maraviroc e inhibidores potentes del CYP3A4, la excreción renal puede llegar a alcanzar el 75% del total, por lo que en caso de insuficiencia renal, podría producirse una acumulación. En pacientes tratados con estos inhibidores potentes podría ser necesario aumentar los intervalos posológicos en función del fármaco concomitante y el grado de funcionalidad renal (Véase Posología e Interacciones). No obstante, no se ha evaluado la seguridad y eficacia de estos ajustes posológicos, por lo que se recomienda evaluar periódicamente la seguridad y eficacia del tratamiento.
– [HEPATOPATIA]. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con [INSUFICIENCIA HEPATICA], pero teniendo en cuenta que el maraviroc se metaboliza parcialmente en el hígado, en caso de insuficiencia hepática podría producirse cierta acumulación, por lo que se recomienda precaución.
Tampoco se dispone de experiencia previa en pacientes con [HEPATITIS B] o [HEPATITIS C].
Se ha comunicado un caso de hepatotoxicidad en un paciente tratado con maraviroc, aunque no se ha podido establecer una relación clara de causalidad. En pacientes con enfermedad hepática previa, el maraviroc podría aumentar la alteración de la funcionalidad hepática, por lo que se recomienda vigilarlos con precaución.
En el caso de que el paciente experimente signos de hepatitis aguda, especialmente en caso de hipersensibilidad al medicamento, o aumento de transaminasas junto con erupción cutánea pruriginosa, eosinofilia o incremento de IgE sérica, se recomienda suspender el tratamiento.
– [HIPOTENSION]. Se han descrito casos de hipotensión ortostática en pacientes tratados con dosis de maraviroc superiores a las recomendadas, aunque el porcentaje de hipotensión a dosis terapéuticas fue similar a placebo. Se recomienda no sobrepasar las dosis recomendadas y extremar las precauciones en pacientes con antecedentes de [HIPOTENSION ORTOSTATICA] o en tratamiento con fármacos que produzcan hipotensión.
– [INFECCION] activa, como [TUBERCULOSIS] o [MICOSIS SISTEMICAS] invasivas. El maraviroc podría alterar la respuesta inmune, por lo que se recomienda vigilar la eficacia de los tratamientos antibióticos/antifúngicos periódicamente.
– [OSTEONECROSIS]. Las terapias antirretrovirales combinadas en pacientes con VIH avanzado se han asociado a la aparición de osteonecrosis. Si bien es cierto que la osteonecrosis está relacionada también con otros factores como consumo de corticosteroides, alcoholismo, inmunosupresión grave y/o obesidad, se aconseja extremar las precauciones y evaluar a los pacientes que refieran dolor osteoarticular, rigidez articular o dificultades para moverse.
– Determinación del fenotipo viral. Antes de iniciar un tratamiento con maraviroc, se debe identificar el tropismo que presenta el virus VIH-1, ya que maraviroc sólo es eficaz para virus con tropismo por el CCR5. Se debe utilizar un método de análisis validado y sensible, utilizando para ello una muestra de sangre recientemente tomada, ya que el tropismo del virus puede variar a lo largo del tiempo. En los ensayos pivotales se empleó el test Monogram Trofile, pero se están desarrollando otros métodos fenotípicos y genotípicos.
– Síndrome de reconstitución inmune. En las primeras semanas o meses después de iniciar un tratamiento antirretroviral en pacientes con inmunodeficiencia severa, podría aparecer un cuadro caracterizado por una respuesta inmunitaria de naturaleza inflamatoria frente a patógenos oportunistas o latentes, que podrían dar lugar a graves síntomas, como la retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas por micobacterias o neumonía por Pneumocystis carinii. En caso de desarrollarse síntomas inflamatorios, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No se ha comprobado si los tratamientos antirretrovirales pueden reducir el riesgo de contagio de VIH a otras personas.
– Se recomienda no superar las dosis recomendadas.
– Se debe advertir al médico o al farmacéutico si el paciente experimenta mareos, dolor de articulaciones o huesos o dificultad para moverse.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento del VIH.
– Antes de utilizar el maraviroc, se debe identificar que el virus presente en el paciente es VIH-1 y que tiene tropismo por el CCR5.
– El maraviroc debe usarse en combinación junto con otros tratamientos antirretrovirales para los que el virus del paciente sea sensible.
– Se aconseja evaluar el riesgo de osteonecrosis en pacientes que notifiquen dolor osteoarticular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Interacciones

– Inductores enzimáticos. El maraviroc es un sustrato del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que sus niveles plasmáticos podrían verse disminuidos de manera clínicamente significativa cuando se administra junto con fármacos inductores enzimáticos, con el consiguiente riesgo de fracaso terapéutico. Se han descrito interacciones con:
* Efavirenz. Se recomienda aumentar la dosis de maraviroc a 600 mg/12 horas, siempre y cuando el paciente no reciba además un inhibidor de la proteasa u otro inhibidor potente del CYP3A4, caso en el que se reducirá la dosis a 150 mg/12 horas, o bien a 300 mg/12 horas en el caso de combinación efavirenz con fosamprenavir/ritonavir.
* Hipérico. Se recomienda evitar la asociación.
* Rifampicina. Se recomienda aumentar la dosis de maraviroc a 600 mg/12 horas, siempre y cuando el paciente no reciba además un inhibidor de la proteasa u otro inhibidor potente del CYP3A4. Si el paciente está en tratamiento con rifampicina y efavirenz, se recomienda evitar la asociación con maraviroc.
– Inhibidores enzimáticos. El maraviroc es un sustrato del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que sus niveles plasmáticos podrían verse aumentados de manera clínicamente significativa cuando se administra junto con fármacos inhibidores enzimáticos, con el consiguiente riesgo de toxicidad.
* Inhibidores de la proteasa. Se recomienda reducir la dosis de maraviroc a 150 mg/12 horas cuando se administre conjuntamente con atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir. Este ajuste posológico no es necesario cuando se combina maraviroc con la asociación fosamprenavir/ritonavir ni con tipranavir/ritonavir.
* Macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina). Se recomienda reducir la dosis de maraviroc a 150 mg/12 horas.
* Antifúngicos azólicos. Se recomienda reducir la dosis de maraviroc a 150 mg/12 horas cuando se asocie con ketoconazol, itraconazol u otro inhibidor potente. En caso de asociarse a fluconazol, no es necesario un reajuste, aunque se recomienda precaución.
Se ha investigado la posible interacción de maraviroc con otros fármacos habitualmente administrados a pacientes con VIH, como inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos y no nucleosídicos (lamivudina, nevirapina, tenofovir, zidovudina), inhibidores de la proteasa con poco poder inhibidor enzimático (fosamprenavir, tipranavir), cotrimoxazol, anticonceptivos orales (etinilestradiol/levonorgestrel) y midazolam, sin haberse podido encontrar interacciones clínicamente relevantes.

Análisis clínicos

– Amilasa. Elevación de hasta 2 veces el límite superior de normalidad en el 5,5% de los pacientes.
– Bilirrubina total. Elevación de hasta 5 veces el límite superior de normalidad en el 5,7% de los pacientes.
– Lipasa. Elevación de hasta 2 veces el límite superior de normalidad en el 4,9% de los pacientes.
– Neutrófilos. Niveles inferiores a 750/mm(3) en el 3,8% de los pacientes.
– Transaminasas. Elevación de hasta 5 veces el límite superior de normalidad de AST en el 4,5% de los pacientes y de ALT en el 2,4% de los pacientes.

Embarazo

Categoría B de la FDA. La administración de maraviroc a ratas y conejas preñadas a dosis que daban lugar a un AUC 39 y 34 veces superior al obtenido en humanos con dosis de 300 mg dio lugar a anomalías externas a dosis maternotóxicas.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que la utilización de maraviroc sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el maraviroc se excreta con la leche materna, aunque lo hace en un importante porcentaje en la leche de ratas. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del maraviroc en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se dispone de gran experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años, por lo que se recomienda utilizar con precaución.

Reacciones adversas

Los datos de seguridad de maraviroc se obtuvieron en los ensayos clínicos pivotales, con un total de 1349 pacientes. En general las reacciones adversas fueron frecuentes, pero de naturaleza leve, predominando aquellas de naturaleza gastrointestinal, como náuseas, diarrea y cefalea. El porcentaje de pacientes que tuvieron que abandonar el tratamiento antirretroviral combinado con maraviroc, frente a la tasa de abandono del grupo que tenía tratamiento sin maraviroc fue similar. Las reacciones adversas descritas fueron:
– Digestivas: Muy frecuente (>10%) [NAUSEAS]; frecuente (1-10%) [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL], [DISTENSION ABDOMINAL], [DISPEPSIA], [ESTREÑIMIENTO] y [TRASTORNOS DEL GUSTO]; poco frecuente (0,1-1,0%) [PANCREATITIS] y [HEMORRAGIA RECTAL].
– Hepáticas: Frecuente (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (2,4-4,5%), [HIPERBILIRRUBINEMIA] (5,7%); poco frecuente (0,1-1,0%) [CIRROSIS HEPATICA].
– Cardiovasculares: Poco frecuente (0,1-1,0%) [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [CARDIOPATIA ISQUEMICA].
– Neurológicas/psicológicas: Frecuente (1-10%) [CEFALEA], [MAREO], [PARESTESIA], [INSOMNIO] o [SOMNOLENCIA]; poco frecuente (0,1-1,0%) [CONVULSIONES], [EPILEPSIA], incluidos casos de gran mal y pequeño mal, [PARALISIS FACIAL], [HIPORREFLEXIA], [SINDROME DE GUILLAIN-BARRE] y [ALUCINACIONES].
– Genitourinarias: Poco frecuente (0,1-1,0%) [POLIURIA] e [INSUFICIENCIA RENAL].
– Respiratorias: Frecuente (1-10%) [TOS]; poco frecuente (0,1-1,0%) [DISNEA] y [ESPASMO BRONQUIAL].
– Alérgicas/dermatológicas: Frecuente (1-10%) [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]. En pacientes con inmunodeficiencia grave tratados con asociaciones de antirretrovirales podría aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas.
– Osteomusculares: Frecuente (1-10%) [ESPASMO MUSCULAR] y dolor de espalda; poco frecuente (0,1-1,0%) [MIOSITIS]. Se ha descrito un caso de [OSTEONECROSIS] en un paciente con SIDA avanzado y exposición prolongada a terapia antirretroviral combinada.
– Hematológicas: Frecuente (1-10%) [NEUTROPENIA]; poco frecuente (0,1-1,0%) [PANCITOPENIA] o [LINFADENOPATIA].
– Analíticas: Frecuente (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA] (4,9%), [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS] (5,5%).
– Infecciosas: Poco frecuente (0,1-1,0%) [NEUMONIA].
– Generales: Frecuente (1-10%) [PERDIDA DE PESO], [ASTENIA].

Sobredosis

Síntomas: Existe una experiencia muy limitada en sobredosis por maraviroc. En ensayo clínica se ha administrado una dosis única máxima de hasta 1200 mg, produciéndose síntomas leves. El más limitante fue la hipotensión ortostática.
Tratamiento: No existe antídoto específico. En caso de sobredosis se procederá a instaurar las medidas habituales para eliminar el fármaco, tales como inducción de emesis, lavado gástrico y administración de carbón activo. También se procederá a eliminar la fracción absorbida mediante hemodiálisis, debido a la moderada unión a proteínas plasmáticas.
Se mantendrá vigilado al paciente, con las medidas habituales de soporte, incluida el mantenimiento en posición supina. Se vigilarán estrechamente las constantes vitales, la presión arterial y el electrocardiograma.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica, maraviroc (Celsentri, Pfizer).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril, 2008.