Acción y mecanismo

La cistina es un aminoácido muy insoluble, formado por la condensación oxidativa de dos moléculas de cisteína. La mercaptamina es capaz de catalizar, a través de un proceso químico de tipo reductor, el desdoblamiento de cistina en dos moléculas de cisteína.
La mercaptamina es capaz de penetran en los lisosomas, reaccionando con la cistina. El resultado de esta reacción es una mezcla de disulfuro de cisteamina y cisteína, además de cisteína. La mezcla de disulfuro es luego sacada de los lisosomas gracias a un sistema transportador de lisina intacto, reduciendo el contenido en cistina de estos orgánulos. Los individuos normales y las personas heterozigotas para la cistinosis presentan niveles leucocitarios de cistina < 0,2 y habitualmente inferiores a 1 nmol hemicistina/mg de proteína, respectivamente. Los individuos con cistinosis nefropática presentan una elevación de la cistina leucocitaria por encima de 2 nmol hemicistina/mg de proteína.
– Eficacia clínica:
En un estudio clínico, la concentración basal de cistina leucocitaria era de 3,73 (límites 0,13 a 19,8) nmol hemicistina/mg de proteína, y se mantuvo cerca de 1 nmol hemicistina/mg de proteína, con dosis de cisteamina comprendidas entre 1,3 y 1,95 g/m2/día. Tras la administración de cisteamina, las concentraciones leucocitarias de cistina disminuyeron, alcanzándose niveles mínimos al cabo de 1 hora aproximadamente.
En un estudio anterior se trataron 94 niños con cistinosis nefropática mediante dosis crecientes de cisteamina hasta alcanzar concentraciones leucocitarias de cistina inferiores a 2 nmol hemicistina/mg. de proteína, 5 a 6 horas después de la administración, y se comparó su evolución con un grupo histórico de control de 17 niños tratados con placebo. Los parámetros principales de eficacia eran la creatinina plasmática, el aclaramiento calculado de la creatinina y el crecimiento (talla). La concentración promedio de cistina leucocitaria conseguida durante el tratamiento fue de 1,7 ± 0,2 nmol hemicistina/mg de proteína. La función glomerular se mantuvo a lo largo del tiempo entre los pacientes del grupo cisteamina. A la inversa, en los pacientes del grupo placebo se produjo un aumento gradual de la creatinina plasmática. Los pacientes tratados presentaban un crecimiento sostenido en comparación con los pacientes no tratados, aunque la rapidez del crecimiento no aumentaba suficientemente como para que los pacientes pudieran llegar al nivel normal para su edad. La función tubular renal no se vió afectada por el tratamiento. Otros dos estudios han mostrado resultados similares.
En todos los estudios se observó que los pacientes respondían mejor cuando el tratamiento se iniciaba a una edad precoz y con una buena función renal.

Farmacocinética

Mercaptamina es equivalente al clorhidrato de cisteamina/fosfocisteamina tras una dosis oral única de 1,05 g de base libre de cada uno. El pico de la concentración plasmática de mercaptamina se produce a las 1,5 horas; el pico de la concentración plasmática promedio es de 4 µg/ml aproximadamente y la vida-media promedio es de 5 horas, aproximadamente. En 2 pacientes se mostró que la unión de la cisteamina a las proteínas estaba entre el 10 y 18 % de la cisteamina plasmática total.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME): No se ha efectuado un estudio ADME formal del bitartrato de cisteamina. En un estudio previo con clorhidrato de cisteamina se observó que la mayor parte de la cisteamina era eliminada en la orina en forma de sulfato.

Indicaciones

– [CISTINOSIS] nefropática: tratamiento de la cistinosis nefropática demostrada. La cisteamina disminuye la acumulación de cistina en determinadas células (leucocitos, músculos y células hepáticas) de los pacientes con cistinosis nefropática y, cuando el tratamiento se instaura precozmente, retrasa el desarrollo de la insuficiencia renal.

Posología

Cada cápsula dura contiene 441,72 mg de bitartrato de cisteamina (bitartrato de mercaptamina INN), que corresponden a 150 mg de cisteamina base libre.
El objetivo del tratamiento es mantener los niveles de cistina leucocitaria por debajo de 1 nmol hemicistina/mg. de proteína. Por consiguiente, deben vigilarse las concentraciones de cistina en los leucocitos para determinar la dosificación adecuada. Los niveles leucocitarios deben medirse 5 a 6 horas después de la administración y deben comprobarse frecuentemente al inicio del el tratamiento (p. ej., mensualmente) y cada 3-4 meses después de estabilizar la dosis.
En los niños de hasta 12 años de edad, la dosis recomendada es de 1,30 g/m2/día de base libre (aproximadamente 50 mg/kg/día) dividida en cuatro tomas al día. Esta puede calcularse según el siguiente esquema basado en el peso y que además toma en cuenta la superficie corporal.
Peso en kg/ mg de cisteamina base libre: 0-5 kg: 100 mg cada 6 horas; 5-9 kg: 150 mg cada 6 horas; 10-13 kg: 200 mg cada 6 horas; 14-18 kg: 250 mg cada 6 horas; 19-22 kg: 300 mg cada 6 horas; 23-31: 350 mg cada 6 horas; 32-41 kg: 400 mg cada 6 horas; 42-50 kg: 450 mg cada 6 horas; > 50 kg: 500 mg cada 6 horas.
En los pacientes mayores de 12 años y con un peso superior a 50 kg, la dosis recomendada es de 2 g/día distribuidos en cuatro tomas al día.
Para evitar intolerancias, las dosis iniciales deben consistir en 1/4 a 1/6 de la dosis de mantenimiento prevista, aumentándola progresivamente durante 4 a 6 semanas. La dosis debe aumentarse si la tolerancia es adecuada y si el nivel de cistina leucocitaria permanece (1 nmol hemicistina/mg de proteína); la dosis máxima empleada en los ensayos clínicos fue de 1,95 g/m2/día.
– Pacientes dializados o trasplantados: Ocasionalmente se ha observado, con otras formas de cisteamina, una menor tolerancia en los pacientes dializados. Se recomienda una vigilancia atenta del nivel de cistina leucocitaria en estos pacientes.
– Pacientes con insuficiencia hepática: Generalmente no es necesario ajustar la dosis, sin embargo se deben vigilar los niveles de cistina leucocitaria.
– Normas para la correcta adminstración: El fármaco se tolera mejor si se administra con las comidas o inmediatamente después. En los niños que no pueden tragar las cápsulas duras, de edad inferior o igual a 6 años, es posible abrir las cápsulas duras y esparcir su contenido sobre los alimentos a una temperatura adecuada para la comida. La experiencia indica que los alimentos tales como la leche, las patatas y otros glúcidos parecen ser los apropiados para mezclar con el polvo. En general deben evitarse las bebidas ácidas tales como el zumo de naranja, ya que el polvo no se mezcla bien y tiende a precipitarse.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al fármaco, a la cisteamina o la penicilamina.
– Embarzo y la lactancia.

Advertencias/consejos

La terapia es más eficaz si el tratamiento se inicia precozmente tras la confirmación del diagnóstico de cistinosis nefropática.
La cistinosis nefropática debe haber sido diagnosticada mediante exploraciones clínicas y bioquímicas (medidas del nivel de cistina leucocitaria) También se recomienda una vigilancia periódica del recuento de glóbulos rojos.
Se ha observado que la cisteamina oral no previene el depósito ocular de cristales de cistina; por consiguiente, cuando se utilice una solución oftálmica de cisteamina para este fin, debe continuarse su utilización.
A la inversa de la fosfocisteamina, no contiene fosfatos. Posiblemente muchos pacientes estarán ya recibiendo suplementos de fosfato y la dosis de los mismos podría tener que modificarse al reemplazar la fosfocisteamina por este fármaco.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: puede provocar somnolencia. Los pacientes no deben emprender actividades potencialmente peligrosas cuando se inicia el tratamiento, hasta conocer los efectos del fármaco en cada individuo.

Interacciones

No se han estudiado las interacciones con otros medicamentos. Puede administrarse junto con los suplementos de electrolitos y de minerales necesarios en el tratamiento del síndrome de Fanconi, así como con la vitamina D y la hormona tiroidea. La indometacina y mercaptamina se han usado simultáneamente en ciertos pacientes. En los pacientes sometidos a trasplante renal, se han utilizado sin problemas los fármacos antirechazo junto con la cisteamina.

Embarazo

Los estudios de reproducción han mostrado la existencia de embriofetotoxicidad (resorciones y pérdidas post-implantación) en ratas con dosis de 100 mg/kg/día y en conejos con dosis de 50 mg/kg/día. No se han descrito efectos teratogénicos en la rata, y los estudios efectuados en conejos no son concluyentes. Debido a una mayor sensibilidad de estos últimos a la cisteamina, no cabe descartar un posible efecto teratogénico. También se ha observado en las ratas una disminución de la fertilidad con dosis de 375 mg/kg/día, así como un retraso ponderal significativo. También se han observado un retraso ponderal importante y un aumento de la mortalidad de los descendientes al destete. Por lo tanto, debido a la insuficiencia de datos de estudios de animales y a la ausencia de experiencia en el ser humano, no se recomienda el uso de mercaptamina durante el embarazo. Se ignora también el efecto de la cistinosis no tratada durante el embarazo.

Lactancia

Se ha observado en animales de experimentación que las dosis altas de cisteamina reducen la lactancia. Las dosis únicas del medicamento inhiben la secreción de prolactina en los animales. La administración de cisteamina a ratas neonatas induce cataratas. Se ignora cuál sea la excreción de mercaptamina en la leche, por lo cual se desaconseja su uso en las madres lactantes.

Reacciones adversas

Se ha observado mal aliento y un olor corporal desagradable.
Las reacciones adversas más frecuentes afectan a los sistemas gastrointestinal y nervioso central. Cuando estos efectos se observan al iniciar el tratamiento con cisteamina, puede suspenderse temporalmente y reiniciarse progresivamente el tratamiento para mejorar la tolerancia.
– Generales: fiebre (22%), letargo (11%).
– Gastrointestinales: náuseas/vómitos (35%), anorexia (31%) diarrea (16%). Excepcionalmente, molestias abdominales, gastroenteritis y, raras veces, ulceración y sangrado gastrointestinal.
– Psiquiátricas/psicológicas: somnolencia, encefalopatía, cefaleas y, raras veces, convulsiones. Pueden producirse manifestaciones psiquiátricas tales como nerviosismo, depresión y, raras veces, alucinaciones.
– Dermatológicas: erupciones cutáneas (7%). Se han señalado raros casos de urticaria.
– Genitourinarias: rara vez nefritis intersticial.
– Hepatobiliares: aumento del nivel de las enzimas hepáticas.
– Sangre: Puede producir anemia y leucopenia.
– Cardiovascular: Se han señalado casos de deshidratación, hipertensión.

Sobredosis

– Síntomas: Una sobredosificación de cisteamina puede provocar un letargo progresivo.
– Tratamiento: En el caso de sobredosificación, deberán mantenerse adecuadamente el sistema respiratorio y el sistema cardiovascular. No existe antídoto específico. Se ignora si es posible eliminar la cisteamina mediante hemodiálisis.