Acción y mecanismo

– [HIPOCALCEMIANTE], [INHIBIDOR DE LA RESORCION OSEA], [BISFOSFONATO]. El clodronato sódico, al igual que otros difosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato, en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P, más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, presenta una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita, como la resorción ósea por parte de los osteoclastos, aunque su mecanismo de acción todavía se desconoce. Parece ser que el clodronato no afecta a la mineralización ósea.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El clodronato se absorbe con gran dificultad por vía oral, presentando una biodisponibilidad del 1-3% en ayunas. Sin embargo, su absorción es rápida y la cmax se alcanza a los 30 minutos. Existe una gran variabilidad interindividual con respecto a la absorción del clodronato, aunque en el tratamiento a largo plazo no supone diferencias significativas.
Alimentos: La presencia de alimentos disminuye la absorción del clodronato, sobre todo aquellos alimentos ricos en calcio, como los lácteos.
– Distribución: El clodronato presenta una unión a proteínas plasmáticas baja. Aproximadamente, el 30% de la dosis administrada se une al hueso. El clodronato presenta una distribución tricompartimental. Su volumen de distribución es de 20-50 litros.
– Metabolismo: El clodronato no se metaboliza en el organismo.
– Eliminación: El ácido clodrónico se elimina inalterado en orina. Tras la administración de una dosis intravenosa, se recoge del 60-80% de la dosis administrada en orina a las 48 horas. El aclaramiento sistémico es de unos 110 ml/minuto, mientras que el aclaramiento renal oscila alrededor de los 90 ml/minuto, lo que indica una eliminación residual muy lenta desde el hueso, al sufrir éste resorción. La velocidad de eliminación desde el hueso dependerá por tanto de la velocidad de recambio óseo. El clodronato se elimina en una triple fase, con unas semividas de eliminación plasmática de 1 hora, 5-6 horas y 10-16 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El clodronato se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del medicamento.

Indicaciones

– [HIPERCALCEMIA]: Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a tumores óseos primarios o metástasis óseas osteolíticas de tumores sólidos como cáncer de mama, próstata o tiroides, o de neoplasias hematológicas como mieloma múltiple.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Adultos, oral: Se recomienda una dosis de 1.600 mg/24 horas, administrada en una única toma. Sin embargo, en algunos pacientes, como en aquellos en los que la hipercalcemia es secundaria a procesos malignos, se pueden llegar a necesitar dosis de hasta 1600 mg/12 horas, sobre todo al inicio del tratamiento. No se recomienda superar las dosis de 3200 mg diarios.
Si se tienen que emplear dosis mayores a las recomendadas, se deberá administrar el clodronato en dos tomas. En la primera se administrarán 1600 mg, mientras que en la segunda se aportará la cantidad que falte hasta la prescrita por el médico.
Por lo general, el tratamiento suele durar unos 6 meses, aunque este período puede verse aumentado según la evolución de la enfermedad.

– Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ácido clodrónico en niños, por lo que no se recomienda su utilización.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto), puede ser necesario realizar un reajuste posológico del 25% de la dosis (CLcr entre 50-90 ml/minuto) y de hasta el 50% (si CLcr es inferior a 50 ml/minuto), cuando se utilicen las formas parenterales. Sin embargo, no suele ser necesario un reajuste posológico en aquellos pacientes tratados con clodronato por vía oral. De cualquier manera, no se recomienda sobrepasar la dosis de 1600 mg/24 horas. Se debe asegurar asimismo, que el paciente se encuentra correctamente hidratado. No se han estudiado los efectos y la seguridad del clodronato en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su uso.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Cápsulas y comprimidos: Las cápsulas y comprimidos con clodronato no se pueden masticar, abrir, ni dejar que se disuelvan en la boca. La forma de administración será como sigue:
* Única dosis: Se administrará preferentemente por la mañana, con el estómago vacío y con un vaso de agua. El paciente debe, a partir de entonces, abstenerse de comer, beber otros líquidos distintos al agua pura y tomar otros medicamentos orales durante una hora.
* Dos dosis: La primera deberá tomarse como se ha indicado anteriormente. La segunda dosis se administrará a media tarde, al menos más de dos horas después y una hora antes de comer, beber otros líquidos distintos al agua pura o tomar otros medicamentos orales.
A continuación, el paciente deberá permanecer al menos 30 minutos incorporado, para evitar la aparición de reacciones esofágicas irritativas.
Dosis omitidas: Tomarla lo antes posible. No tomarla si faltara poco tiempo para la dosis siguiente ni duplicar la dosis.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los difosfonatos o a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del clodronato en estos pacientes. Teniendo en cuenta que el clodronato puede producir daño renal, no se recomienda la utilización del mismo en estos pacientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Se han descrito casos de insuficiencia renal grave producida por inyectables de clodronato administrados rápidamente o a altas dosis. No se han dado casos de daño renal en pacientes tratados con clodronato por vía oral.
En caso de insuficiencia renal leve o moderada, (CLcr entre 30-90 ml/minuto), puede producirse una acumulación del clodronato, que puede hacer que sea necesario un reajuste posológico (véase Posología). En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) no se ha estudiado la eficacia y seguridad del clodronato, por lo que no se recomienda su uso.
– [OSTEONECROSIS]: En pacientes con cáncer que han recibido tratamiento combinado de bifosfonatos, por vía intravenosa y oral, se ha descrito osteonecrosis mandibular, asociada generalmente a la extracción dental y/o a infección local (incluida la osteomielitis). Algunos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticoides. También se ha descrito osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis recibiendo bifosfonatos orales.
– [DOLOR OSTEOMUSCULAR]: Se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

– Patologías irritativas de la mucosa digestiva, como [ULCERA PEPTICA] o [GASTRITIS]. El clodronato, al igual que otros difosfonatos, puede dar lugar a irritación de la mucosa digestiva, por lo que puede empeorar el cuadro y dar lugar a úlceras sangrantes.
– Situaciones en las que el tránsito esofágico esté dificultado o impedido ([ESTENOSIS ESOFAGICA] o [ACALASIA]) o en que exista una incapacidad por parte del paciente para permanecer erguido al menos durante 30 minutos. Aunque el clodronato administrado por vía oral no ha dado lugar a daño esofágico, los difosfonatos pueden producir ulceración esofágica en estos pacientes, por lo que se recomienda extremar las precauciones.

– [INSUFICIENCIA CARDIACA]. En aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca e hipercalcemia asociada a tumores, tratados con infusiones de clodronato, la administración de grandes volúmenes de líquidos puede empeorar la funcionalidad del corazón, provocando una insuficiencia ventricular izquierda. Se recomienda controlar el balance hídrico en estos pacientes.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe avisar al médico si el paciente está en tratamiento con aminoglucósidos, AINEs o estramustina.

– Se debe evitar consumir alimentos o bebidas, sobre todo aquellos ricos en calcio, y medicamentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales 2 horas antes y hasta 1 hora después de la toma de este medicamento por vía oral.
– Tras la toma del medicamento por vía oral, se permanecerá erguido durante al menos media hora, por lo que no se tomará este medicamento antes de levantarse ni antes de acostarse.
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta dificultad o dolor al tragar, dolor en el pecho o hiperacidez gástrica.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe monitorizar la calcemia periódicamente, especialmente en pacientes en tratamiento con aminoglucósidos y clodronato parenteral (véase Interacciones). Si se produjera una hipocalcemia, se procederá a reajustar la posología.
– En pacientes con factores de riesgo concomitantes (por ejemplo, cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, mala higiene dental), se debería considerar una revisión dental con medidas odontologicas preventivas antes del tratamiento con bifosfonatos. Durante el tratamiento, estos pacientes deberían evitar, a ser posible, intervenciones dentales invasivas. Para aquellos pacientes que desarrollen una osteonecrosis mandibular durante la terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta enfermedad. Para aquellos pacientes que requieran tratamientos dentales, no se dispone de datos que sugieran que la discontinuación del tratamiento con bisfosfatos reduzca el riesgo de la osteonecrosis de la mandibula.

– Los inyectables de clodronato sólo deberán ser administrados por un profesional cualificado.
– Cuando se administra un inyectable de clodronato, se aconseja monitorizar la funcionalidad renal y los niveles de electrolitos, creatinina y nitrógeno ureico cada 4 semanas al menos, para prevenir cualquier tipo de daño. Si apareciese daño renal durante el tratamiento, se deberá suspender inmediatamente.
Se recomienda especial precaución en pacientes tratados con AINEs, sobre todo diclofenaco (véase Interacciones).
– Se debe hidratar correctamente a aquellos pacientes con hipercalcemia tumoral tratados con clodronato parenteral, con el fin de restaurar la eliminación de orina.
– Los inyectables de clodronato son incompatibles con otras soluciones que contengan calcio, ya que pueden formar complejos y precipitar.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara.
– El inyectable es para una única dosis, por lo que se debe desechar al administrarlo, aunque quede un remanente.

Interacciones

– Aminoglucósidos. Se han dado dos casos de hipocalcemia con síntomas asociados en pacientes que recibieron un aminoglucósido con clodronato. Por consiguiente, se sugiere que cuando se administren conjuntamente, o incluso secuencialmente, bisfosfonatos y antibióticos aminoglucósidos, deberán realizarse determinaciones plasmáticas de la calcemia de forma frecuente ante el riesgo de hipocalcemia..
– Diclofenaco. La administración conjunta de diclofenaco y clodronato se ha asociado a un aumento de la frecuencia de aparición de daño renal. Cuando se administre clodronato con un AINE, se recomienda vigilar estrechamente la funcionalidad renal y suspender la administración de clodronato ante la mínima sospecha de daño renal.
– Estramustina. El clodronato puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la estramustina hasta un 80%, por lo que se debe reajustar la posología.

– Antiácidos de magnesio y/o aluminio. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el magnesio y el aluminio podrían disminuir la biodisponibilidad del clodronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el clodronato al menos 2 horas.
– Suplementos de calcio o hierro. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el hierro y el calcio podrían disminuir la biodisponibilidad del clodronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el clodronato al menos 2 horas.
– Alimentos: La presencia de alimentos puede disminuir la absorción del clodronato, por lo que se recomienda administrar en ayunas (Véase Farmacocinética: Absorción).

Análisis clínicos

– Calcio. Puede dar lugar a una disminución leve de la calcemia.
– Fosfato. Puede dar lugar a una disminución leve de la fosfatemia.
– Transaminasas (GOT, GPT). Puede producir un aumento pequeño de las concentraciones plasmáticas de transaminasas.
– Fosfatasa alcalina. Puede producir un aumento de la fosfatasa alcalina en plasma.
– PTH. Debido a la disminución de la calcemia, el clodronato puede dar lugar a un incremento de los valores de PTH.

Embarazo

Categoría C. El clodronato atraviesa la placenta en animales, aunque se desconoce si esto sucede también en humanos. No existen estudios bien controlados en humanos, por lo que sólo se recomienda el uso de este medicamento si los beneficios superan los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el clodronato accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del clodronato en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del clodronato son, por lo general, leves y pasajeras. Aparecen por igual en formas orales y parenterales, aunque son más frecuentes en éstas últimas:
– Digestivas: Al administrarse por vía oral puede producir frecuentemente (10%) [NAUSEAS], [VOMITOS] o [DIARREA], sobre todo a dosis altas.
– Hepáticas: Es frecuentes (>10%) el [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. Este incremento suele ser ligero, y sólo en raras ocasiones se producen aumentos superiores al doble de las concentraciones plasmáticas normales.
– Renales: En raras ocasiones (0.01-0.1%) se puede producir [INSUFICIENCIA RENAL], con [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] y [PROTEINURIA] transitoria, fundamentalmente cuando se administra en infusión intravenosa a altas dosis o rápidamente.
– Metabólicas: Es frecuente (>10%) la producción de [HIPOCALCEMIA], aunque sólo en raras ocasiones produce síntomas. Esta hipocalcemia desencadena un [HIPERPARATIROIDISMO] leve (0.01-0.1%), con ligeros aumentos de la PTH. También en raras ocasiones se ha comprobado un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA].
– Musculoesqueléticos: Se han comunicado casos aislados de [OSTEONECROSIS] mandibular, principalmente en pacientes que habían recibido tratamiento previo con aminobifosfonatos, como zoledronato y pamidronato. Rara vez, se han notificado casos de [DOLOR OSEO], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y [MIALGIA] grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos.
– Alérgicas/dermatológicas: Pueden aparecer [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], bien cutánea asociadas a la zona del pinchazo, o bien de tipo respiratorio, con [ESPASMO BRONQUIAL] y [ASMA].

Sobredosis

Síntomas: En caso de una sobredosis con clodronato, puede aparecer hipocalcemia y sus signos (náuseas, vómitos). También puede aparecer daño renal.
Tratamiento: En caso de sobredosis significativa, puede ser necesaria la administración de sales parenterales de calcio, para corregir la hipocalcemia. Se deberá monitorizar la calcemia y la funcionalidad renal.

Referencias bibliográficas

– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Ficha técnica, ácido clodrónico (Bonefos, Schering, 2003).
– Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A et al. Farmacología Humana. Masson, Barcelona. 3ª Edición, 1997.
– Micromedex.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.