Acción y mecanismo

[ANTIMETABOLITO DE BASES PURICAS] . Se cree que su actividad antitumoral se debe a 3 mecanismos:
-Inhibición de la ADN polimerasa alfa, que da lugar a una terminación de la elongación de la cadena de ADN y/o de la síntesis / reparación del ADN.
-Inhibición de la ribonucleótido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitos celulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP).
-Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otros factores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos no proliferativos.
La clofarabina tiene que difundir o ser transportada primero a las células diana, donde las cinasas intracelulares la fosforilan secuencialmente a sus formas mono y difosfato y, finalmente, al conjugado activo, la clofarabina 5′-trifosfato. La clofarabina presenta una elevada afinidad por una de las enzimas activadoras de fosforilación, la desoxicitidina cinasa, que incluso supera a la de su sustrato natural, la desoxicitidina. Además, la clofarabina presenta una mayor resistencia a la degradación celular por parte de la adenosina desaminasa y una menor susceptibilidad a la escisión fosforolítica que otros principios activos de su clase, mientras que la afinidad de la clofarabina trifosfato por la ADN polimerasa alfa y por la ribonucleótido reductasa es similar o superior a la de la desoxiadenosina trifosfato. Los estudios in vitro han demostrado que la clofarabina inhibe el crecimiento celular y que es citotóxica para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas, tanto hematológicas como de tumores sólidos. También ha mostrado ser activa frente a macrófagos y linfocitos quiescentes. Además, la clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y, en algunos casos, provocó la regresión del tumor en una serie de injertos tumorales humanos y murinos implantados en ratones.

Farmacocinética

La farmacocinética de la clofarabina se estudió en 40 pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria. Se incluyó a los pacientes en un estudio de eficacia y seguridad de fase I (n = 12) o en dos estudios de eficacia y seguridad de fase II (n = 14 / n = 14) y se les administraron dosis múltiples de clofarabina mediante perfusión intravenosa. El análisis multifactorial mostró que la farmacocinética de la clofarabina varía en función del peso y que aunque se observó que el recuento leucocitario (RL) influía sobre la farmacocinética de la clofarabina, la magnitud de su impacto no era lo suficientemente grande como para individualizar la pauta de dosificación de un paciente de acuerdo con su RL. La perfusión intravenosa de 52 mg/m2 de clofarabina generó una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de pesos. Sin embargo, la Cmáx es inversamente proporcional al peso del paciente, por lo que en los niños pequeños la Cmáx alcanzada al final de la perfusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 kg al que se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m2. Por consiguiente, se debe considerar el uso de tiempos más prolongados de perfusión en los niños de peso < 20 kg. La eliminación de la clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y de excreción extrarrenal. Alrededor del 60% de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de 24 horas. Las tasas de aclaramiento de la clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas de filtración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan como mecanismos de eliminación renal. No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de la clofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminación extrarrenal siguen sin conocerse.
No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes con LLA y con LMA ni entre varones y mujeres. No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a la clofarabina o a la clofarabina trifosfato y la eficacia o la toxicidad en esta población.
Vd=172 litros/m2; t1/2=5,2 horas; Cl=10,8 l/h/m2.
Poblaciones especiales:
Adultos (> 21 y < 65 años de edad): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de la clofarabina en los pacientes adultos. No obstante, la farmacocinética de la clofarabina en adultos con LMA recidivada o refractaria tras la administración de una sola dosis de 40 mg/m2 en perfusión intravenosa a lo largo de 1 hora fue comparable a la previamente descrita en este documento para los pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA recidivada o refractaria tras la administración de 52 mg/m2 de clofarabina en perfusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas durante 5 días consecutivos.
Pacientes ancianos (? 65 años): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de la clofarabina en los pacientes ancianos.
Pacientes con insuficiencia renal: no hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica >= 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para la edad) y la clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Hasta la fecha, se dispone de escasos datos acerca de la farmacocinética de la clofarabina en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido. No obstante, estos datos indican que es posible que la clofarabina se acumule en dichos pacientes.
Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT >5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos.

Indicaciones

– tratamiento [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA] en pacientes pediátricos que han presentado una recidiva o son refractarios al tratamiento tras haber recibido un mínimo de dos regímenes de tratamiento previos y para los que no existe ninguna otra opción terapéutica con la que se prevea una respuesta duradera. La seguridad y la eficacia del fármaco se han evaluado en estudios con pacientes < 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial.

Posología

– Pacientes pediátricos: 52 mg/m2, perfusión intravenosa en 2 horas, durante 5 días consecutivos. El área de superficie corporal se debe calcular utilizando el peso y la estatura reales del paciente antes del inicio de cada ciclo. Los ciclos de tratamiento se deben repetir cada 2 a 6 semanas (contando a partir del día de inicio del ciclo previo) tras la recuperación de la hematopoyesis normal (es decir, recuento absoluto de neutrófilos >= 0,75 × 10(9)/l) y de la función orgánica basal. Puede ser necesario disminuir la dosis un 25% en aquellos pacientes que presenten efectos tóxicos significativos (ver más adelante). En la actualidad, existe poca experiencia con respecto al tratamiento de pacientes con más de 3 ciclos terapéuticos.
La mayoría de los pacientes que responden a la clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento. Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento.
– Niños (de peso < 20 kg): se debe considerar un tiempo de perfusión > 2 horas para ayudar a reducir los síntomas de ansiedad e irritabilidad y a fin de evitar concentraciones máximas, excesivamente elevadas, de clofarabina.
– Niños (< 1 año de edad): no existen datos sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de la clofarabina en lactantes. Por lo tanto, todavía no se han establecido las recomendaciones relativas a las pautas de dosificación seguras y eficaces en estos pacientes (<1 año).
– Pacientes con insuficiencia renal: no hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica >= 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para la edad) y la clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Por consiguiente, el uso de clofarabina está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal grave y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado. Hasta la fecha, los datos de los que se dispone acerca de la farmacocinética de la clofarabina en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido no son suficientes para recomendar una reducción de la dosis en dichos pacientes. No obstante, los pocos datos existentes indican que es posible que la clofarabina se acumule en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido.
– Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por consiguiente, el uso de clofarabina está contraindicado en los pacientes con deterioro grave de la función hepática y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la función hepática.
– Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos hematológicos: si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) no se recupera transcurridas 6 semanas desde el inicio de un ciclo de tratamiento, se debe efectuar un aspirado / biopsia de médula ósea a fin de determinar una posible enfermedad refractaria. Si no se encuentran datos de leucemia persistente, se recomienda reducir en un 25% la dosis del siguiente ciclo con respecto a la dosis del ciclo anterior una vez el RAN haya retornado a niveles> 0,75 × 10(9)/l. Si el paciente presenta un RAN < 0,5 × 10(9)/l durante más de 4 semanas (contando a partir del día de inicio del último ciclo), se recomienda reducir en un 25% la dosis del ciclo siguiente.
Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos no hematológicos:
– Acontecimientos infecciosos: si un paciente desarrolla una infección clínicamente significativa, se puede interrumpir el tratamiento con clofarabina hasta que la infección se encuentre clínicamente controlada. Una vez controlada, el tratamiento se puede reanudar en dosis completas. En caso de que se produzca una segunda infección clínicamente significativa, se debe interrumpir el tratamiento con clofarabina hasta que la infección esté clínicamente controlada, momento en el que se puede reanudar la administración del fármaco en dosis un 25% más bajas.
– Acontecimientos no infecciosos: si un paciente sufre uno o más efectos tóxicos graves (toxicidad de grado 3 según los Criterios Comunes de Toxicidad [CCT] del National Cancer Institute [NCI] de los EE.UU., con la excepción de náuseas y vómitos), el tratamiento se debe retrasar hasta que dichos efectos tóxicos se hayan resuelto y retornado a los valores basales o hasta que dejen de ser de grado grave y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayor que el riesgo asociado a la continuación del tratamiento. Se recomienda entonces que la clofarabina se administre en dosis un 25% más bajas.
En caso de que un paciente sufra un mismo efecto tóxico grave por segunda vez, el tratamiento se debe retrasar hasta que dicho efecto tóxico se resuelva y retorne a los valores basales o hasta que deje de ser de grado grave y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayor que el riesgo asociado a la continuación del tratamiento. Se recomienda entonces que la clofarabina se administre en dosis otro 25% adicional más bajas. Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico grave por tercera vez, un efecto tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (ver excepciones más arriba) o un efecto tóxico que comporte riesgo para la vida o discapacitante (de grado 4 según los CCT del NCI de los EE.UU.)
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
– La terapia debe ser iniciada y supervisada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con leucemias agudas.
– El concentrado para solución para perfusión se debe diluir antes de su administración. La dosis recomendada se debe administrar diariamente mediante perfusión intravenosa, aunque en los ensayos clínicos en curso se ha administrado a través de un catéter venoso central.
– Este medicamento no se debe mezclar con otros fármacos ni suministrar concomitantemente por la misma vía intravenosa utilizada para la administración de otros medicamentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la clofarabina o a alguno de los excipientes.

Precauciones

– [HIPERURICEMIA] secundaria a lisis celular
– Síndrome de lisis tumoral.
– [INSUFICIENCIA RENAL], evitar fármacos con toxicidad renal durante los 5 días de la administración de este medicamento.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]
– [DESHIDRATACION]

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Este medicamento es un potente agente antineoplásico con reacciones adversas hematológicas y no hematológicas potencialmente significativas. Por ello, es preciso monitorizar estrechamente los siguientes parámetros en los pacientes que estén recibiendo tratamiento con clofarabina:
*Recuentos sanguíneos completos y recuentos plaquetarios completos con regularidad y con mayor frecuencia en aquellos pacientes que desarrollen citopenias.
* Control de la función hepática y renal antes de y durante el periodo de tratamiento activo y después de la terapia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con clofarabina en caso de que se produzca un incremento sustancial de los niveles de creatinina o de bilirrubina.
* Vigilancia del estado respiratorio, la presión arterial, el equilibrio hídrico y el peso durante todo el periodo de 5 días de administración del fármaco e inmediatamente después del mismo.
Se debe evaluar y monitorizar a los pacientes en tratamiento con clofarabina a fin de detectar los signos y síntomas indicativos de un posible síndrome de lisis tumoral y de liberación de citocinas (p. ej., taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que pudiera evolucionar hacia un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) / síndrome de extravasación capilar o hacia una disfunción orgánica. En caso de que el paciente muestre signos o síntomas tempranos de un SRIS / síndrome de extravasación capilar o de una disfunción orgánica marcada, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con clofarabina e iniciar las medidas de apoyo pertinentes.
Se puede considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con clofarabina, generalmente en dosis más bajas, cuando el paciente se haya estabilizado y la función orgánica haya retornado a sus niveles basales. La mayoría de los pacientes que responden a la clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento. Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento.
– Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con enfermedades cardiacas y a aquellos que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca.
– No hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica ? 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para la edad) y la clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Por lo tanto, la clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado. Hasta la fecha, los datos de los que se dispone acerca de la farmacocinética de la clofarabina en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido no son suficientes para recomendar una reducción de la dosis en dichos pacientes. No obstante, los pocos datos existentes indican que es posible que la clofarabina se acumule en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido. Se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales o que se eliminen mediante secreción tubular, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco.
– No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos.
Por lo tanto, la clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la función hepática. Se debe evitar siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos.
– Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico grave (de grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) por tercera vez, un efecto tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (con la excepción de náuseas y vómitos) o un efecto tóxico potencialmente mortal o discapacitante (de grado 4 según los CCT del NCI de los EE.UU.)
Los datos disponibles en la actualidad acerca de la seguridad y la eficacia de la clofarabina cuando ésta se administra durante más de 3 ciclos de tratamiento son escasos.
– Cada vial contiene 180 mg de cloruro sódico. Esto equivale a 3,08 mmol (o 70,77 mg) de sodio y debe tenerse en cuenta en aquellos pacientes que sigan una dieta con contenido restringido de sodio.

Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacciones con clofarabina hasta la fecha. No obstante, no se conoce ninguna interacción clínicamente significativa de la clofarabina con otros medicamentos o pruebas de laboratorio.
La clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a sus efectos tóxicos. Por ello, se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales, así como de aquellos que se eliminen mediante secreción tubular, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco. Asimismo, se debe evitar siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos.
Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca.

Embarazo

Categoría D de la FDA. No se dispone de datos sobre el uso de la clofarabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida teratogenicidad. La clofarabina puede provocar graves defectos natales si se administra durante el embarazo. Por ello, este medicamento no debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, excepto si fuese claramente necesario (es decir, sólo cuando el beneficio potencial para la madre sea mayor que el riesgo al que se expone al feto). Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con clofarabina, es preciso explicarle los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

No se sabe si la clofarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción de clofarabina a través de la leche en los animales. No obstante, debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, la paciente debe dejar de amamantar al bebé antes, durante y después del tratamiento con Evoltra.
Las mujeres en edad de riesgo de embarazo y los varones sexualmente activos tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Se han observado efectos tóxicos relacionados con la dosis en los órganos reproductores masculinos de ratones, ratas y perros y en los órganos reproductores femeninos de ratones. Dado que se desconoce el efecto del tratamiento con clofarabina sobre la fertilidad humana, se debe conversar con los pacientes acerca de sus planes reproductivos cuando sea pertinente.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios con clofarabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, es preciso advertir a los pacientes de que pueden sufrir efectos adversos tales como mareo, sensación inminente de pérdida del conocimiento o desmayos durante el tratamiento e indicarles que no deben conducir o utilizar máquinas en tales circunstancias.

Reacciones adversas

– 129 pacientes (el 98%) sufrieron al menos un acontecimiento adverso que el investigador del estudio consideró relacionado con el tratamiento con clofarabina. Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron [NAUSEAS] (61% de los pacientes), [VOMITOS] (61%), [NEUTROPENIA] febril (32%), [CEFALEA] (24%), [GOLPE DE CALOR] (21%), [PRURITO] (21%) y [DERMATITIS] (20%). Aunque 76 pacientes (el 58%) sufrieron al menos un acontecimiento adverso serio relacionado con la clofarabina, sólo 2 pacientes abandonaron el tratamiento como consecuencia de la aparición de una reacción adversa; ambos presentaron hiperbilirrubinemia, uno tras recibir 52 mg/m2/día de clofarabina y otro tras recibir 70 mg/m2/día. No obstante, el investigador del estudio consideró que las muertes de 4 pacientes estaban relacionadas con el tratamiento con clofarabina: un paciente presentó un síndrome de extravasación vascular agudo relacionado con la clofarabina que contribuyó a una parada cardiaca; otro falleció a causa de dificultades respiratorias y daños hepatocelulares; otro de shock séptico y fallo multiorgánico; y el último de fallo multiorgánico.
-Infecciones e infestaciones: El 81% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por una infección o una infestación tras recibir el tratamiento con clofarabina. Fueron considerados serios los casos de infección de un implante (1 acontecimiento), [SEPSIS] (1 acontecimiento) y [SEPSIS] (2 acontecimientos; un paciente falleció). SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SRIS) O SÍNDROME DE EXTRAVASACIÓN CAPILAR: se comunicó un acontecimiento adverso etiquetado como SRIS, síndrome de extravasación capilar o síndrome de lisis tumoral en el 10% de los pacientes. Estos acontecimientos se consideraron relacionados con la clofarabina en 11 pacientes: SRIS (2 acontecimientos, ambos considerados serios), síndrome de extravasación capilar (3 acontecimientos, todos considerados serios) y síndrome de lisis tumoral (7 acontecimientos, 4 de ellos considerados serios).
-Trastornos cardiacos: el 47% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno cardiaco. Se consideraron relacionados con la clofarabina 15 acontecimientos acaecidos en 12/132 pacientes, ninguno de los cuales se consideró serio; el más frecuentemente comunicado fue la [TAQUICARDIA] (7 acontecimientos). No obstante, la mayoría de estos acontecimientos de taquicardia fueron transitorios, en ritmo sinusal y se presentaron en pacientes con anemia y/o infecciones que pudieron inducir a confusión. Se comunicaron acontecimientos adversos etiquetados como [DERRAME PERICARDICO] y [PERICARDITIS] en el 8% (10/132) de los pacientes. Todos estos acontecimientos se evaluaron posteriormente como relacionados con la clofarabina: derrame pericárdico (9 acontecimientos, 1 de ellos considerado serio) y pericarditis (1 acontecimiento que no fue considerado serio). En la mayoría de los pacientes (8/10), el derrame pericárdico y la pericarditis fueron asintomáticos y de nula o escasa significación clínica en la evaluación ecocardiográfica. No obstante, el derrame pericárdico fue clínicamente significativo en 2 pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico.
-Trastornos vasculares: el 58% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno vascular. Se consideraron relacionados con la clofarabina 26 acontecimientos acaecidos en 24/132 pacientes; los más frecuentemente comunicados fueron las crisis de [RUBORIZACION] (15 acontecimientos, ninguno de ellos serio) y la [HIPOTENSION] (5 acontecimientos, 1 de ellos considerado serio). No obstante, la mayoría de estos casos de hipotensión se presentaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir a confusión.
-Trastornos renales y urinarios: el 36% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno renal o urinario. Se consideraron relacionados con la clofarabina 5 acontecimientos adversos acaecidos en 4/132 pacientes, ninguno de los cuales se consideró serio: [HEMATURIA] (4 acontecimientos) e [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA] (1 acontecimiento). Además, 9/132 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de las concentraciones de creatinina de grado grave (al menos de grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) y en 2 ocasiones se comunicaron acontecimientos adversos etiquetados de elevación de las concentraciones sanguíneas de creatinina que no se consideraron relacionados con el tratamiento con clofarabina.
– Trastornos hepatobiliares: el hígado es un órgano diana potencial para los efectos tóxicos de la clofarabina y el 26% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno hepatobiliar. Se consideraron relacionados con la clofarabina 14 acontecimientos acaecidos en 10/132 pacientes, de los cuales se consideraron serios la [COLECISTITIS] (1 acontecimiento), la [COLELITIASIS] (1 acontecimiento), el daño hepatocelular (1 acontecimiento; el paciente falleció) y la hiperbilirrubinemia (2 acontecimientos; los pacientes abandonaron la terapia). Además, 55/129 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave (de al menos grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) de las concentraciones de ALT, 38/102 una elevación de las concentraciones de AST y 19/131 una elevación de las concentraciones de bilirrubina. El aumento de la ALT y el aumento de la AST se comunicaron como acontecimientos adversos en 2 ocasiones cada uno y el aumento de las concentraciones sanguíneas de bilirrubina se comunicó como acontecimiento adverso en una sola ocasión; los 5 acontecimientos se consideraron graves y relacionados con la clofarabina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieron lugar durante la primera semana de administración de la clofarabina y fueron transitorias (habitualmente < 2 semanas de duración). Aunque menos frecuentes, las elevaciones de la bilirrubina parecieron ser más persistentes.

Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. No obstante, es de esperar que entre los posibles síntomas de sobredosis se encuentren nauseas, vomitos, diarrea y depresión grave de la médula ósea. Hasta la fecha, la dosis diaria más alta administrada a seres humanos ha sido de 70 mg/m2 durante 5 días consecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA). Los efectos tóxicos observados en estos pacientes fueron, entre otros, vómitos, hiperbilirrubinemia, elevación de trasaminasas y exantema macopapular. No existe un antídoto específico. Se recomienda suspender inmediatamente la terapia, observar cuidadosamente al paciente e instaurar las medidas de apoyo pertinentes.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección

Periodo de validez

3 años
El concentrado estéril diluido es química y físicamente estable durante 3 días a 2-8ºC y a temperatura ambiente. Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar de forma inmediata. De no ser así, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y no deben exceder habitualmente las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

– El concentrado para solución para perfusión se debe diluir antes de su administración. Se debe hacer pasar a través de un filtro para jeringa estéril de 0,2 micras, para a continuación diluirlo en una solución para perfusión intravenosa con 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9%) hasta obtener el volumen total necesario. No obstante, el volumen de dilución final puede variar en función del estado clínico del paciente y del criterio del médico. (Si no es posible utilizar un filtro para jeringa de 0,2 micras, el concentrado estéril se debe prefiltrar a través de un filtro de 5 micras, diluir y, a continuación, suministrar a través de un filtro de 0,22 micras integrado en la línea de administración).
Diluciones aconsejadas:
Área de superficie corporal (m2): =< 1,44; 1,45 a 2,40; 2,41a 2,50.
Concentrado estéril (ml)*: =< 74,9; 75,4 a 124,8; 125,3 a 130,0.
Volumen total diluido: 100 ml; 150 ml; 200 ml.
*Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina. Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de clofarabina. Por lo tanto, en los pacientes con un área de superficie corporal =<0,38 m2, sólo se necesitará parte del contenido de un solo vial para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina. Por el contrario, en los pacientes con un área de superficie corporal > 0,38 m2, se necesitará el contenido de 1 a 7 viales para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina.
– El concentrado estéril diluido debe ser una solución clara e incolora. Es preciso inspeccionarla visualmente antes de su administración a fin de descartar la presencia de partículas o de signos de decoloración. Para un solo uso. Se debe eliminar todo resto de producto no utilizado.
– La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales. Se debe obrar conforme a los procedimientos recomendados para la adecuada manipulación de los agentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos se deben manipular con precaución. Se recomienda el uso de guantes desechables y de prendas de protección durante la manipulación de este medicamento. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuague inmediatamente la zona con agua abundante.