Acción y mecanismo

– [ANTIPSICOTICO], derivado dibenzodiazepínico.
Posee una acción bloqueante débil sobre los receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3 y D5), pero muestra potentes bloquedores sobre receptor D4 y serotonérgicos 5HT2. Además de un potente efecto antiadrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico y de disminución del nivel de vigilia.
Clínicamente, produce una rápida y notable sedación y posee un potente efecto antipsicótico en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos. En estos casos, ha mostrado ser efectivo mejorando tanto los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia principalmente en ensayos a corto plazo. Además, se han descrito mejorías en algunos aspectos de la función cognitiva.
Comparado con los antipsicóticos clásicos, produce menos reacciones extrapiramidales mayores, tales como distonía aguda, efectos adversos de tipo parkinsoniano y acatisia. No produce aumento de los niveles de prolactina o los aumenta mínimamente evitando así efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia. Clozapina ha demostrado ser más eficaz que otros antipsicóticos atícos para evitar el suicidio.
Debido al riesgo de granulocitopenia (3%), agranulocitosis (0.7%) y convulsiones, reacciones potencialmente graves, el uso de clozapina debe limitarse a pacientes resistentes al tratamiento o pacientes con psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otras terapias y a los cuales se les pueda realizar exámenes hematológicos regulares.

Farmacocinética

– Absorción: Los parámetros farmacocinéticos se caracterizan por su gran variabilidad interindividual. Su biodisponibilidad es del 50-55% debido a que sufre metabolismo de primer paso. Es absorbido ampliamente 90-95 % (T max =1-6 h).
Alimentos: No influyen en la velocidad ni en el grado de absorción.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 95%. En estado estacionario, cuando se administra dos veces al día, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en término medio a las 2,1 horas (intervalo 0,4 a 4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg
– Metabolismo: Es metabolizado completamente antes de de su escreción, mayoritariamente en el hígado. De los metabolitos principales, solamente el metabolito desmetilo es activo, pero sus acciones son considerablemente más débiles y de menor duración que clozapina.
– Eliminación: Se elimina por heces (30%) y orina (50%) en forma metabolizada, la excreción en forma inalterada es despreciable. Su semivida de eliminación es aproximandamente de 12 h.

Indicaciones

– [ESQUIZOFRENIA]: Pacientes esquizofrénicos resistentes a tratamiento y en pacientes esquizofrénicos que presenten reacciones adversas neurológicas graves y no tratables con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo un antipsicótico atípico.
– Trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar.

Posología

* Esquizofrenia:
Adultos, oral: Dosis incial, 12.5 mg/12-24 h; rango de dosis: 200-450 mg/día, en varias tomas; dosis máxima: 900 mg/día. Debe tenerse en cuenta que, a dosis superiores a 450 mg/día, aumenta el riesgo de reacciones adversas (en particular convulsiones).
– Inicio: 12,5 mg/12-24 h el primer día, 25 mg/12-24 h el segundo, pudiendo incrementarse la dosis diaria, en función de la respuesta clínica, en 25-50 mg, hasta un máximo de 300 mg/día en 2-3 semanas. Posteriormente, si es necesario, puede incrementarse la dosis diaria a incrementos de 50-100 mg cada media semana o semanalmente hasta una dosis máxima de 900 mg/día (considerar la posibilidad de más reacciones adversas por encima de los 450 mg/día). No es necesario fraccionar uniformemente la dosis total diaria, administrando la mayor dosis al acostarse.
– Mantenimiento: Se recomienda un ajuste descendente de manera cautelosa, una vez alcanzado el efecto terapéutico máximo. El tratamiento deberá mantenerse como mínimo 6 meses. Si la dosis no excede 200 mg, administrar en una toma por la noche.
– Finalización de la terapia: Reducción gradual durante 1-2 semanas. En caso de necesidad de interrupción brusca (leucopenia), se recomienda observar al paciente en relación a la recurrencia de síntomas psicóticos.
– Reinicio de la terapia: Pacientes cuyo intervalo desde la última dosis no excede los 2 días, reiniciar con 12,5 mg/12-24 h el primer día, pudiendo ajustar la dosis más rápidamente que lo recomendado en el tratamiento inicial. En pacientes con fallo respiratorio o cardíaco previo con la dosificación inicial tratados posteriormente con éxito a una dosis terapéutica, el reajuste debe realizarse con mucha precaución.
– Sustitución de un neuroléptico clásico por clozapina: no utilizar ambos medicamentos en combinación. Retirar la administración del neuroléptico clásico de forma gradual durante una semana. 24 h después de retirado totalmente, inicar según la pauta descrita el tratamiento con clozapina.
– Ancianos, oral: inicialmente, 12,5/24 h el primer día, restringiendo los subsiguientes incrementos a 25 mg/día.
– Niños: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Leponex en niños menores de 16 años.
* Trastornos psicóticos en pacientes con Parkinson: Inicialmente, no superar los 12,5 mg/día (medio comprimido de 25 mg), tomados por la noche, con incrementos de 12,5 mg, con un máximo de dos incrementos a la semana hasta un máximo de 50 mg, los cuales no deben alcanzarse hasta el final de la segunda semana. La cantidad diaria total deberá tomarse en una única dosis, preferiblemente por la noche.
– Dosis media efectiva: 25 mg-37,5 mg/día. Si después de una semana como mínimo tomando 50 mg/día, no proporcionara una respuesta terapéutica satisfactoria, la dosis puede aumentarse con cuidado mediante incrementos de 12,5 mg/semana. La dosis de 50 mg/día sólo deberá sobrepasarse en casos excepcionales, dosis máxima: 100 mg/día.
– RAM: Si aparece hipotensión ortostática, sedación intensa o confusión, deberán limitarse o retrasarse los aumentos de dosis. Durante las primeras semanas de tratamiento deberá controlarse la presión arterial.
Cuando los síntomas psicóticos hayan desaparecido completamente durante al menos dos semanas, es posible aumentar la medicación antiparkinsoniana si así lo permite el estado motor del paciente. Si esto provoca la reaparición de los síntomas psicóticos, puede aumentarse la dosis de Leponex con incrementos de 12,5 mg/semana, hasta un máximo de 100 mg/día tomados en una o dos dosis (ver arriba).
– Finalización del tratamiento: se recomienda una reducción gradual de la dosis, en fracciones de 12,5 mg, durante un periodo de al menos una semana (preferiblemente dos semanas).
– El tratamiento ha de interrumpirse inmediatamente en caso de neutropenia o agranulocitosis. En este caso, es esencial un cuidadoso control psiquiátrico del paciente ya que los síntomas pueden reaparecer rápidamente.
– RECUENTO LEUCOCITARIO O RECUENTO ALSOLUTO DE NEUTROFILOS BAJO: Si durante el tratamiento, el recuento leucocitario disminuye entre 3500 y 3000/mm3 o el recuento absoluto de neutrófilos disminuye entre 2000 y 1500/mm3, se realizarán controles hematológicos al menos 2 veces a la semana hasta que el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos se normalice al menos dentro del rango de 3000-3500/mm3 y 1500-2000/mm3 respectivamente. Si el recuento de leucocitos es <3000 o el recuento absoluto de neutrófilos es <1500 hay que interrumpir inmediatamente el tratamiento con Leponex, análisis diario hasta que se resuelva la anormalidad hemática, controlar una posible infección. No re-exponer al paciente.
– Normas para la correcta administración:
* Esquizofrenia: Dosis diarias superiores a 200 mg/día se administrarán en varias dosis, pero no es necesario fraccionar uniformemente la dosis total diaria, administrando la mayor dosis al acostarse. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser factible una única administración por la noche.
* Pacientes con Párkinson: La cantidad diaria total deberá tomarse en una única dosis, preferiblemente por la noche.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– [GRANULOCITOPENIA], [AGRANULOCITOSIS]: Antecedentes de granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (con la excepción de granulocitopenia/agranulocitosis producida por quimioterapia previa).
– Antecedentes de agranulocitosis inducida por clozapina.
– [APLASIA MEDULAR], enfermemdades mieloproliferativas. .
– Epilepsia no controlada.
– Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicación por fármacos. , estados comatosos.
– [COMA], [SINCOPE] circulatorio y/o [DEPRESION SISTEMA NERVIOSO CENTRAL] de cualquier etiología.
– Trastornos renales o cardíacos severos (p.ej. miocarditis).
– Enfermedad hepática activa asociada a náuseas, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva.
– [ILEO PARALITICO].
– El tratamiento no deberá iniciarse concomitantemente con fármacos de los que se conoce que tienen potencial importante para causar agranulocitosis; debe evitarse el uso concomitante con antipsicóticos depot.

Precauciones

– Alteraciones cardiovasculares graves ([INSUFICIENCIA CARDIACA] y/o [INSUFICIENCIA CORONARIA]): debido a las modificaciones hemodinámicas que pueden producir, en particular hipotensión por bloqueo alfa adrenérgico. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se detecten anomalias cardíacas deben ser remitidos a un especialista para que se le realicen otras exploraciones, entre ellas un ECG y sólo se les tratará si los beneficios esperados superan claramente los riesgos. El médico que instaure el tratamiento deberá valorar el realizar un ECG antes del tratamiento.
– [DIABETES]: Se ha comunicado, en raras ocasiones, alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de una diabetes mellitus. Muy raramente, hiperglucemia severa con cetoacidosis o coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia, algunos de ellos con desenlace mortal. En la mayoría de los casos, la intolerancia a la glucosa se resolvió tras la interrupción del tratamiento y la reinstauración del tratamiento con clozapina provocó una recaída.
– Enfermedades respiratorias ([ASMA] crónico, [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]): puede tener efectos depresores sobre la función respiratoria.
– [EPILEPSIA]: Los pacientes con antecedentes de epilepsia deben ser estrechamente observados durante el tratamiento dado que se han comunicado casos de convulsiones relacionadas con la dosis. En tales casos, deberá reducirse la dosis y, si es necesario, deberá iniciarse un tratamiento anticonvulsivante.
– [DEPRESION]: debido su efecto depresor sobre el sistema nervioso central.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO], [HIPERTROFIA PROSTATICA] o [RETENCION URINARIA]: puede aumentar la presión intraocular y/o retención urinaria debido a los efectos anticolinérgicos, lo que podría agravar la enfermedad.
– [ESTREÑIMIENTO]: Debido a los efectos anticolinérgicos del fármaco, puede producir estreñimiento, habitualmente leve, aunque se han notificado casos de complicaciones más graves, incluyendo obstrucción intestinal e íleo paralítico. Es aconsejable el tratamiento sintomático.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se metaboliza mayoritariamente en el hígado, por lo que se aconseja un ajuste de la posología al grado de funcionalismo hepático.
Los pacientes con trastornos hepáticos estables pre-existentes pueden ser tratados, pero requieren controles regulares de la función hepática. Si durante el tratamiento aparecen síntomas de una posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos, y/o anorexia, deberá realizarse pruebas de función hepática. Si el aumento de los valores es clínicamente relevante (más de 3 veces el UNL) o si aparece ictericia, se interrumpirá el tratamiento. Podrá reanudarse el tratamiento sólo si los resultados de las pruebas de función hepática son normales, pero con controles periódicos tras la reintroducción del fármaco.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: se elimina mayoritariamente por vía renal, por lo que se aconseja un ajuste de la posología al grado de funcionalismo renal.
– [PARKINSONISMO]: puede potenciar los efectos extrapiramidales pudiendo agravar la enfermedad, aunque su incidencia es mucho menor que con los antipsicóticos típicos.
– Exposición a temperaturas extremas (calor o frío intenso): las fenotiazinas pueden producir un golpe de calor o hipotermia debido a la supresión de la regulación hipotalámica de la temperatura central y periférica inducida por la fenotiazina.
– [FIEBRE]: Durante el tratamiento pacientes pueden experimentar elevaciones de temperatura transitorias por encima de los 38ºC con una mayor frecuencia durante las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es generalmente benigna. En ocasiones, puede ir asociada con un aumento o descenso del recuento leucocitario. Los pacientes con fiebre deben ser evaluados minuciosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o el desarrollo de agranulocitosis. En presencia de fiebre elevada debe descartarse un síndrome neuroléptico maligno (SNM).
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.
– [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO] (SMN): la administración de antipsicóticos se ha asociado a SMN, complejo sintomático potencialmente mortal (que cursa con hipertermia, rigidez muscular, alteración de la conciencia, pulso errático, diaforesis, taquicardia, etc.). Ante estos signos o en caso de fiebre inexplicable, se deberá suspender la administración de cualquier antipsicótico.
– [SINDROME DE REYE]: aumenta el riesgo de hepatotoxicidad en niños y adolescentes con signos y síntomas que sugieren el síndrome de Reye.
– [TORSADE DE POINTES]: los antipsicóticos pueden producir una prolongación del intervalo QTc, pudiendo conducir a la aparición de torsade de pointes. Se deberá guardar precaución, especialmente cuando coexista [BRADICARDIA], [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO], administración conjunta de fármacos capaces de prolongar el intervalo QTc o prolongación congénita.
– [INMOVILIZACION PROLONGADA]: Se ha asociado con tromboembolismo, por lo que deberá evitarse la inmovilización del paciente.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe advertir al paciente que contacte con su médico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección (síntomas gripales tales como fiebre o dolor de garganta o cualquier signo de infección). En estos pacientes debe realizarse un análisis sanguíneo inmediatamente.
– No se aconseja el consumo de bebidas alcohólicas.
– No se debe conducir vehículos hasta conocer cómo le afecta este medicamento.
– El paciente no debe tomar medicamentos sin el consentimiento de su médico o farmacéutico. Así mismo, se debe notificar al médico si se van a cambiar el hábito de tomar café o fumar.
– Advierta al paciente que al comienzo del tratamiento se incorpore lentamente para evitar episodios de hipotensión postural.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Recuento de leucocitos cada semana: Es obligatoria la monitorización del recuento leucocitario ya que puede causar agranulocitosis, por lo que su uso debe limitarse a pacientes esquizofrénicos o psicosis en enfermos de de Parkinson que no respondan o no toleren otros antipsicóticos, siempre que el recuento de leucocitos sea superior o igual a 3500/mm3 y recuento absoluto de neutrófilos > 2000/mm3 , si además, pueden realizarse regularmente recuentos leucocitarios (semanalmente las 18 primeras semanas y, posteriormente, cada mes como mínimo durante el tratamiento). Si como consecuencioa del tratamiento con clozapina, se produce un recuento de leucocitos < de 3000/mm3 y/o recuento absoluto de neutrófilos < de 1500/mm3 se abandonará de inmediato y para siempre el tratamiento.
– Se aconseja mantener un registro de los resultados de los análisis sanguíneos y tomar las medidas necesarias para evitar que los pacientes con antedecentes de agranulocitosis no sean reexpuestos de forma inadvertida en el futuro.
– Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea deberán ser tratados sólo si los beneficios superan los riesgos. Estos pacientes deben ser examinados exhaustivamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento.
– Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, debe realizarse un análisis de sangre, una historia clínica completa y un examen médico. Los pacientes con antecedentes o hallazgo de enfermedad cardíaca deben ser remitidos al cardiólogo a para que se le realicen otras exploraciones, entre ellas un ECG y sólo se tratará al paciente si los beneficios esperados superan claramente los riesgos
– Si se sospecha la aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento debe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatamente al cardiólogo.
– Se recomienda una interrupción gradual del tratamiento, durante un periodo de 1-2 semanas. Si es necesaria una interrupción brusca (p.ej. debido a leucopenia), se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la recurrencia de los síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el efecto rebote de tipo colinérgico como sudoración excesiva, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea.
– Algunos pacientes experimentan fiebre (>38ºC), generalmente durante las 3 primeras semanas de tratamiento. Descartar una infección o el desarrollo de agranulocitosis. Si la fiebre es elevada descartar un síndrome neuroléptico maligno (SNM).
– Frecuentemente se han producido convulsiones en pacientes tratados con clozapina.
– La cafeína puede aumentar los niveles plasmáticos de clozapina. Es importante que el paciente no cambie sus háhitos de consumo de cafeína. Las concentraciones de clozapina disminuyen aproximadamente un 50% tras 5 días sin ingesta de cafeína.
– Tabaco: En casos de interrupción brusca del hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de clozapina, con posible aumento de las reacciones adversas.
– La carbamazepina y en general los fámacos depresores de la médula ósea no deben utilizarse concomitantemente con clozapina, debido a su potencial mielosupresor.

Interacciones

La clozapina es metabolizada en el hígado. Existen fármacos que pueden provocar una inhibición del metabolismo de clozapina, aumentando sus niveles plasmáticos y probablemente dando reacciones de toxicidad. .Esto es más importante para los inhibidores del CYP 1A2 como cafeína y fluvoxamina.
– Citalopram: Posible aumento de reacciones adversas asociadas con clozapina. Mecanismo desconocido.
– Fármacos depresores de la médula ósea (Carbamazepina, , sulfamidas (p.ej. cotrimoxazol), analgésicos pirazolónicos (p.ej. fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos: Uso contraindicado. Los fármacos antipsicóticos depot (con potencial mielosupresor) no deberán utilizarse concomitantemente.
– Anticolinérgicos: Posible potenciaión de la acciçon anticolinérgica. Vigilad al paciente de signos como estreñimiento, etc.
– Ritonavir: aunque no existen datos clínicos, se desaconseja su administración conjunta, ante el riesgo de aparición de toxicidad por aumento de los niveles plasmáticos de clozapina.
– Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproato): disminución de los niveles plasmáticos de clozapina, con disminución de su acción antipsicótica, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Benzodiazepinas: potenciación de la toxicidad, con la aparición de delirio tóxico y colapso. No se ha establecido el mecanismo. En general puede aumentar los efectos centrales de los depresores del SNC tales como narcóticos, antihistamínicos y benzodiazepinas. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de colapso circulatorio que en raras ocasiones puede ser profundo y puede conducir a paro cardíaco y/o respiratorio. Se desconoce si el colapso cardíaco o circulatorio pueda prevenirse mediante un ajuste de la dosis. Mucha precaución.
– Cafeína: La cafeína aumenta la concentración plasmática de clozapina y disminuye en aproximadamente un 50% tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de clozapina cuando haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína.
– Enalaprilo u otros antihipertensivos: potenciación de la toxicidad, con aparición de síncope, por posible adición de sus efectos hipotensores.
– Fluvoxamina: Posible inhibición del metabolismo de clozapina. Fluoxetina, paroxetina y, en menor grado, sertralina son inhibidores del CYP 2D6 y consecuentemente es menos probable una interacción farmacocinética relevante con clozapina.
– Rifampicina: disminución de los niveles plasmáticos de clozapina, con posible disminución de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Sales de litio (carbonato de litio): potenciación de la toxicidad de clozapina, con agranulocitosis y episodios convulsivos. Observar al paciente por si aparecen signos y síntomas de SNM.
– Alcohol: Posible potenciación del efecto sedante.
– Norepinefrina, epinefrina: Debido a sus propiedades anti- alfa-adrenérgicas puede revertir el efecto presor de estos fármacos.
– Tabaco: En casos de interrupción brusca del hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de clozapina, lo que provocaría un aumento de las reacciones adversas.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasa (ALT y AST), fosfatasa alcalina, gamma glutamiltransferasa (GGT), lactato deshidrogenasa y creatin-fosfocinasa (CPK). Se han producido elevaciones de la glucosa en sangre. En un 1% de los pacientes se ha producido agranulocitosis.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Estudios sobre ratas y conejos, utilizando dosis 2-4 veces superiores las terapéuticas humanas, no han registrado efectos adversos fetales. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si la clozapina se excreta con la leche materna, no obstante, los estudios en animales sugieren que el fármaco puede ser distribuido en leche materna. A causa de los posibles efectos adversos graves en el lactante (p. ej, somnolencia, letargia, distonías y disquinesia tardía), se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de clozapina en menores de 16 años no han sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de clozapina en ancianos no han sido específicamente establecidas. Los pacientes geriátricos parecen presentar una mayor predisposición a sufrir hipotensión ortostática y una mayor sensibilidad a los efectos anticolinérgicos. También tienen más tendencia a padecer efectos secundarios extrapiramidales, como disquinesia tardía (con signos persistentes, difíciles de controlar y en algunos pacientes irreversibles). La clozapina en particular presenta una menor incidencia de efectos extrapiramidales, no obstante, se recomienda observación durante el tratamiento para detectar signos precoces de disquinesia tardía y la reducción o interrupción del tratamiento para evitar una manifestación más grave del síntoma. Además, los ancianos son generalmente más sensibles a los efectos adversos sobre el SNC. Se recomienda iniciar la terapia con la dosis mínima eficaz, así como especial vigilancia clínica. Uso precautorio, recomendándose especial control clínico.

Efectos sobre la conducción

Puede producri en tre otros efectos somnolencia y mareoa que afectan al tiempo de reacción por lo que puede alterar la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria. No conduzca hasta que conozca cómo le afecta este medicamento y tenga estabilizada su enfermedad.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de clozapina son, en general, frecuentes, reversibles en algunos casos y graves en algunos otros casos. En la mayor parte de los casos, los reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central y al sistema nervioso autónomo. El 16% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento
– Sanguíneas: (1-10%: [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [EOSINOFILIA], [LEUCOCITOSIS]. El 1% de los pacientes experimenta algún caso de [AGRANULOCITOSIS], y la mayoría de estos casos (aproximadamente el 80%) se presentan en las primeras 18 semanas de tratamiento. Rara vez, [ANEMIA], [TROMBOPENIA], [TROMBOCITOSIS].
– Metabólicos: (1-10%): [AUMENTO DE PESO]. Raramente se ha comunicado [INTOLERANCIA A GLUCOSA] y/o desarrollo o exacerbación de [DIABETES], mayoritariemente en pacientes con facores de riesgo de diabetes tipo II. En muy raras ocasiones, se ha comunicado [HIPERGLUCEMIA] severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizan en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento. En algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento.
– Sistema nervioso: (>10%): [SOMNOLENCIA], [SEDACION] y [MAREO].
(1-10%): Puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o [CONVULSIONES] generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia pre-existente. También se ha observado frecuentemente, [VISION BORROSA], [CEFALEA], [TEMBLOR], [RIGIDEZ MUSCULAR], [ACATISIA], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS].
En casos raros, los pacientes pueden sufrir [DELIRIO].
Muy raramente se han descrito casos de [DISCINESIA TARDIA] que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con clozapina.
– Cardiovasculares: (>10%): . (1-10%): [TAQUICARDIA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION ORTOSTATICA] con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento, relacionado con la titulación de la dosis.
Una minoría de los pacientes tratados experimentaron cambios en el ECG similares a los observados con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis. Se han observado casos aislados de [ARRITMIA CARDIACA], [PERICARDITIS], [MIOCARDITIS], algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento. En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis. Muy rara vez, [CARDIOMIOPATIA], [PARADA CARDIACA] y [TROMBOEMBOLISMO].
– Gastrointestinal: (>10%): [ESTREÑIMIENTO], [HIPERSALIVACION]. (1-10%): [NAUSEAS] y [VOMITOS]. Muy raramente puede producirse [ILEO PARALITICO], [OBSTRUCCION INTESTINAL]. En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con [DISFAGIA], crecimiento de la glándula parotídea.
– Hepatobiliares: (1-10%): Pueden producirse [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] transitorios y asintomáticos y raramente [HEPATITIS] e [ICTERICIA COLESTATICA]. Se ha comunicado muy raramente [NECROSIS HEPATICA] fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento. En casos raros, se ha comunicado [PANCREATITIS AGUDA].
– Renales: (1-10%): [INCONTINENCIA URINARIA], [RETENCION URINARIA]. Se han comunicado casos aislados de [NEFRITIS INTERSTICIAL] aguda.
– Reproductor: Se han recibido casos muy raros de [PRIAPISMO].
– Respiratorio: Muy raramente, se ha producido [DEPRESION RESPIRATORIA] o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio.
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [FIEBRE], [FIEBRE] benigna, trastornos de la sudoración/regulación de la temperatura. Casos de [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO] (SNM) en pacientes en tratamiento clozapina sóla o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.
– Laboratorio: Rara vez, [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA].
– Se ha descrito [SINDROME DE ABSTINENCIA].

Sobredosis

– Síntomas: Se ha estimado una mortalidad de un 12%. La mayoría de las muertes estaban asociadas a insuficiencia cardíaca o neumonía causada por aspiración tras ingerir dosis superiores a 2 g. También ha habido informes de pacientes que se han recuperado de sobredosificaciones superiores a 10 g. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente en aquellos no expuestos previamente, dosis de 400 mg provocó estado comatosos con peligro de muerte y un caso de muerte. En niños, la ingesta de 50-200 mg provocó sedación profunda o coma sin llegar a ser letal.
Los síntomas más frecuentes fueron somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa; termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas, neumonía por aspiración, disnea, depresión o insuficiencia respiratoria.
– Tratamiento: Durante las primeras 6 horas tras la ingestión del fármaco, deberá realizarse un lavado gástrico y/o la administración de carbón activado. Tratamiento sintomático bajo monitorización cardíaca continua, vigilancia de la respiración, monitorización de los electrolitos y del equilibrio ácido-base. El uso de epinefrina deberá evitarse en el tratamiento de la hipotensión debido a la posibilidad de un efecto paradójico (efecto inverso) al de la epinefrina. Es necesaria una estrecha supervisión médica durante al menos 5 días debido a la posibilidad de reacciones retardadas. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis no son muy efectivas.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2008.