Acción y mecanismo

Colinérgico derivado de la acridina. Se trata de un potente inhibidor central de la acetilcolinesterasa,lo que se traduce en un incremento de los niveles de acetilcolina en diversas regiones cerebrales, así como en el líquido céfalo-raquídeo. Además, la tacrina parece actuar también como bloqueante de los canales iónicos de potasio, lo que podría incrementar la liberación de nuevas cantidades de acetilcolina por parte de las neuronas colinérgicas funcionales y, en general, facilitar la neurotransmisición colinérgica.

Farmacocinética

Vía Oral: Su biodisponibilidad es del 20-30% (existe metabolismo de primer paso), aunque es dos veces mayor en las mujeres que en los hombres alcanzando una concentración sérica máxima de 6-20 µg/ml (dosis oral de 50 mg) al cabo de 1-2 h. Los alimentos reducen la biodisponibilidad en un 30-40%. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 3,7-5 l/kg. Difunde fácilmente a través de la barrera hemato-encefálica, alcanzando concentraciones en el líquido céfalo-raquídeo equivalentes al 75% de las séricas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 55%. Es metabolizado ampliamente en el hígado, dando lugar a varios metabolitos hidroxilados con actividad biológica significativa. Es eliminado en un 55% con la orina, mayoritariamente (2/3) como metabolitos. Su semivida de eliminación es de 1-2 h.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE ALZHEIMER]: tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer en sus formas leves o moderadas.

Posología

Oral, adultos.
– Inicio del tratamiento: 10 mg/6 h, que se mantendrá durante al menos 6 semanas. Posteriormente y en base al seguimiento de la función hepática, aumentar progresivamente en 40 mg cada 6 semanas, hasta una dosis terapéutica eficaz usual de 160 mg/día (40 mg/6 h). Dosis óptima usual de mantenimiento: 30 mg/6 h.
– Interrupción del tratamiento: Interrumprir en caso de una elevación persistente de transaminasas, falta de eficacia, disminución del efecto terpéutico ó aparición de efectos adversos graves. Evitar la interrupción brusca.
– Reintroducción del tratamiento (en interrupción por intolerancia hepática): Se intentará la readaptación posológica siguiendo el esquema anterior, controlando los niveles de transaminasas todas las semanas durante las primeras 6 semanas (40 mg/día) y posteriormente cada 2 semanas hasta la dosis óptima. Iniciar después de 4 semanas interrumpido el tratamiento anterior.
– Ancianos e insuficiencia renal: mismas dosis.
– Conducta a seguir en función de los niveles de transaminasas: Niveles de GPT de 3 veces el Valor Máximo de Normalidad (VMN), continuar el tratamiento con la misma dosis pero con controles semanales de transaminasas (no reiniciar los aumentos de dosis hasta obtener valores de GPT normales); Niveles de GPT 3-5 VMN, mantener la posología realizando controles semanales de GPT durante 4 semanas o hasta que se retorne al nivel de transaminasas normal (si en 4 semanas los niveles de GPT vuelven a 3 VMN, continuar el tratamiento y si continúan > 3 VMN, interrumpir el tratamiento y continuar los controles semanales); Niveles de GPT de 5 VMN, interrumpir el trtatamiento realizando controles semanales; Niveles GTP > 10 VMN, interrumpir el tratamiento realizando controles semanales (la readministración debe evaluarse en función riesgo/beneficio); Ictericia (niveles de bilirrubina 30 mg/l) interrumpir definitivamente el tratamiento.
– Normas para la correcta administración: Repartir la dosis diaria en 4 tomas, preferentemente entre las comidas. No obstante, en caso de alteración gastro-intestinal, se puede administrar con las comidas. El control de los niveles de transaminasas (especialmente de la GTP) se deberán realizar cada 2 semanas durante las 12 primeras semanas, posteriormente todos los meses durante los 3 meses siguientes y por último todos los trimestres a partir del 6º mes de tratamiento, siempre y cuando los niveles de GTP se encuentren dentro de la normalidad.

Contraindicaciones

– Alergia al medicamento y en general a los derivados acridínicos.
– Alteraciones cardiovasculares ([ARRITMIA CARDIACA], [BRADICARDIA], [HIPOTENSION]): en alteraciones de la conducción supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular (riesgo de agravamiento debido a efectos vagolíticos, como bradicardia).
– [ASMA] o [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: puede empeorar debido a sus efectos colinérgicos.
– [HIPERTIROIDISMO]: puede empeorar la sintomatología cardiovascular.
– [HIPERTROFIA PROSTATICA] u [UROPATIA OBSTRUCTIVA]: los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [ICTERICIA] u otra [HEPATOPATIA] activa: puede provocar incrementos en los niveles de transaminasas. Debe realizarse un riguroso control clínico de los niveles de transaminasas y si sus niveles superan en tres veces los valores normales, deberá suspenderse el tratamiento.
– [ULCERA PEPTICA]: puede incrementar la secreción ácida gástrica, por sus efectos colinérgicos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [EPILEPSIA]: puede disminuir el umbral convulsivo.
– Actividades especiales: no se aconseja la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento por posible aparición de mareos, somnolencia, etc.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

Durante las fases de ajuste de la dosis, se realizará un control de los niveles de transaminasas cada dos semanas. Una vez alcanzada la dosis eficaz, se repetirán los controles bioquímicos una vez al mes durante el primer trimestre y posteriormente una vez al trimestre. El tratamiento deberá ser suspendido si el incremento de los valores de transaminasas supera en tres veces los valores máximos normales. La suspensión del tratamiento en pacientes tratados con dosis de 80 mg/día o superiores pueden experimentar un recrudecimiento del deterioro de la función cognitiva.

Interacciones

Existen evidencias clínicas de las siguientes interacciones:
– Cimetidina: aumento de la biodisponibilidad y de los niveles plasmáticos máximos de tacrina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Fluvoxamina: aumento del área bajo la curva y de las concentraciones plasmáticas de tacrina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Haloperidol: potenciación de la toxicidad, con aparición de síntomas de parkinsonismo, por posible potenciación de la actividad de la acetilcolina.
– Ibuprofeno: potenciación de la toxicidad de tacrina (delirio), por posible desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Levodopa: inhibición del efecto antiparkinsoniano de levodopa, por posible antagonismo farmacológico, sobre los niveles de acetilcolina.
– Tabaco: disminución de los niveles plasmáticos de tacrina, por posible inducción de su metabolismo hepático debido a la presencia de hidrocarburos policíclicos en el tabaco.
– Teofilina: aumento de la semivida de eliminación y de los niveles plasmáticos máximos de teofilina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna, y si ello pudiese afectar al recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de tacrina no han sido establecidas en este grupo de edad. La incidencia de enfermedad de Alzheimer es prácticamente nula en este grupo de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

No se han descrito problemas específicamente geriátricos ni importantes variaciones farmacocinéticas en este grupo de edad. Uso aceptado, utilizando dosis similares a las de adultos.

Reacciones adversas

Más del 50% de los pacientes experimentan algún tipo de efecto adverso. El 10-25% de los pacientes tratados con este medicamento suspenden el tratamiento como consecuencia de la incidencia de efectos adversos. Los más frecuentes son:
– Cardiovasculares: Raramente (<1%): Hipotensión o hipertensión.
– Digestivas: Muy frecuentemente: náuseas y/o vómitos (25- 30%). Frecuentemente: diarrea (16%). Ocasionalmente: distensión abdominal y anorexia (9%). Raramente (<1%): glositis, gingivitis, estomatitis, sialorrea, alteraciones del gusto.
– Genitourinarias: Ocasionalmente: incontinencia urinaria (3%).
– Hepatobiliares: Muy frecuentemente: incremento de los valores de transaminasas (40-50%).
– Neurológicas: Frecuentemente: Mareos (12%). Ocasionalmente: confusión (7%), ataxia e insomnio (6%), somnolencia (4%), temblores (2%).
– Oculares: Raramente (<1%): diplopia.
– Osteomusculares: Ocasionalmente: mialgia (9%), artralgia, artritis (1%).
– Otorrinolaringológicas: Ocasionalmente: rinitis (8%).
– Psicológicas/Psiquiátricas: Ocasionalmente (2-4%): depresión, ansiedad, alucinaciones.
– Respiratorias: Raramente (<1%): faringitis, disnea.
– Sanguíneas: Ocasionalmente: púrpura (2%). Raramente (<1%): anemia, linfadenopatía.

Sobredosis

Los síntomas más comunes son atonía y parálisis muscular, que en casos intensos puede provocar la muerte, por parada respiratoria. Como antídoto de la tacrina pueden usarse fármacos anticolinérgicos. Específicamente, se recomienda el empleo de 0,4-1 mg de atropina, vía iv. Esta dosis puede ser repetida, en función de la respuesta clínica del intoxicado.