Acción y mecanismo

– [FACTOR VITAMINICO], [VITAMINA D], [HIPERCALCEMIANTE]. La vitamina D es una sustancia liposoluble cuya función en el organismo es aumentar los niveles plasmáticos de calcio y fosfato, necesarios tanto para la correcta mineralización del hueso, como para mantener la homeostasis de la concentración plasmática de calcio. El colecalciferol es una forma prácticamente inactiva, por lo que requiere una biotransformación previa en una forma activa, el calcitriol o 1,25-dihidroxicolecalciferol. Las funciones del colecalciferol van a ser debidas por tanto al calcitriol, que actúa a tres niveles:
* Intestino. El calcitriol facilita la absorción de calcio y fósforo en el duodeno y yeyuno a través de un transporte activo. Aunque se desconoce exactamente su función en este transporte, se barajan dos hipótesis:
a) Estimulación de la síntesis de proteínas fijadoras de calcio, que serían dispuestas en la membrana luminal del enterocito con el fin de internalizar el calcio en la célula y transportarlo hasta los sistemas de transporte activo de la membrana basal.
b) Modificación directa de la estructura lipídica y de la permeabilidad de la membrana luminal.
* Hueso. El calcitriol estimula la mineralización ósea al aumentar los niveles de calcio y de fosfato. También presenta un efecto directo sobre los osteoblastos, estimulando sus acciones. Las acciones protectoras del hueso por parte del calcitriol pueden verse potenciadas de forma indirecta al inhibir la producción de paratohormona en las glándulas paratiroideas.
Los efectos del calcitriol sobre el hueso son complejos, ya que cuando su concentración plasmática es alta puede aumentar la resorción ósea. Al igual que estimula la actividad osteoblástica, estimula la formación de osteoclastos, aunque no actúa sobre osteoclastos maduros.
* Riñón. El calcitriol aumenta la reabsorción tubular del calcio y del fosfato.
La acción del colecalciferol aparece a las 12-24 horas de la administración, pero se pueden necesitar de 10-14 días para comprobar un efecto terapéutico. Sin embargo, la duración de sus acciones es elevada, pudiendo llegar fácilmente hasta los 6 meses.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El colecalciferol y sus metabolitos se absorben bien a nivel intestinal (biodisponibilidad cercana al 80%) a través de los quilomicrones. Al ser sustancias muy liposolubles, requieren de la presencia de sales biliares para su absorción, por lo que se absorben fundamentalmente en las porciones medias del intestino delgado, aunque lo pueden hacer también en el duodeno.
– Distribución: La vitamina D circula en plasma unida a globulinas específicas fijadoras de vitamina D, que tienen mayor afinidad por el calcifediol que por el colecalciferol, calcitriol o alfacalcidol. También circula unida a la albúmina.
Debido a su gran liposolubilidad, el colecalciferol se puede almacenar en el tejido graso y en el hígado, y en menor medida en el tejido muscular, piel y huesos, durante largos períodos de tiempo. Desde el tejido adiposo se va liberando lentamente, por lo que presenta una duración de los efectos muy prolongada.
– Metabolismo: El colecalciferol es metabolizado en el hígado, dando lugar a calcifediol (25-hidroxicolecalciferol) por un sistema microsomal y mitocondrial dependiente del sistema del citocromo P450, y a través de la enzima 25-hidroxilasa. El calcifediol presenta una vida media de unos 16 días, pero puede estar aumentada a unas 3 semanas en caso de insuficiencia renal. Este calcifediol sufre posteriormente otra hidroxilación en las células tubulares renales, catalizada por la hormona 1-alfa-hidroxilasa, dando lugar al metabolito activo calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), cuya vida media plasmática es de 3-8 h. Esta enzima es estimulada fundamentalmente por la acción de la paratohormona.
– Excreción: El colecalciferol y sus metabolitos se eliminan fundamentalmente por vía biliar, y sólo se detectan trazas en orina (ácido calcitroico fundamentalmente). Algunos de los metabolitos del colecalciferol sufren un ciclo enterohepático, aunque no parece tener gran importancia.
La farmacocinética del colecalciferol puede verse modificada en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática. El colecalciferol es una forma casi inactiva que requiere de una hidroxilación hepática para ser parcialmente activada. En caso de insuficiencia hepática grave, puede existir una incapacidad para dar lugar a este metabolito, por lo que el colecalciferol sería prácticamente inactivo.
– Insuficiencia renal. En caso de insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), las células tubulares pueden ser incapaces de dar lugar al metabolito activo calcitriol, por lo que la actividad del colecalciferol puede verse muy disminuida.

Indicaciones

– [DEFICIT DE VITAMINA D], [OSTEOMALACIA]: Prevención y tratamiento de déficit de vitamina D, por falta de ingesta, por falta de exposición a la luz solar o por malabsorción intestinal de grasas. La deficiencia de vitamina D puede originar raquitismo (niños) u osteomalacia (en adultos).
– [OSTEOPOROSIS]: Prevención y tratamiento de la osteoporosis en pacientes con ingesta inadecuada de vitamina D y/o calcio.

Posología

DOSIFICACIÓN:
Es difícil fijar las necesidades dietéticas diarias de vitamina D, puesto que la exposición a la luz solar permite sintetizarla en la piel a partir de su precursor 7-deshidrocolesterol. Se debe administrar aquella dosis que produzca unos niveles de calcemia entre 9-10 mg/dl. Superado este valor se disminuirá la dosis, o bien se interrumpirá el tratamiento hasta obtener normocalcemia.
– Adultos, oral:
* Prevención de deficiencia de vitamina D: 200 UI (3 gotas)/24 horas. Si no se toma el Sol o alimentos enriquecidos en vitamina D, 400 UI (6 gotas)/24 horas.
* Profilaxis de osteomalacia: 400-800 UI (6-12 gotas)/24 horas.
* Tratamiento de la osteomalacia: 1200 UI (18 gotas)/24 horas; máximo 2400 UI (36 gotas)/24 horas. Esta dosis se mantendrá hasta que se normalicen las concentraciones plasmáticas de calcio y fósforo, hecho que suele ocurrir a los 7-10 días de tratamiento.
– Lactantes, niños y adolescentes, oral:
* Prevención de deficiencia de vitamina D: En niños mayores de 6 meses, con posible deficiencia de vitamina D, y cuando exista riesgo de raquitismo por falta de ingesta de vitamina D, se recomiendan 200 UI (3 gotas)/24 horas. Si la deficiencia se debe a falta de exposición a la luz solar, 400 UI (6 gotas)/24 horas.
* Raquitismo no congénito y no complicado: 600-1200 UI (9-18 gotas)/24 horas, hasta que la sintomatología mejore; posteriormente 400 UI (6 gotas)/24 horas hasta la curación.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Es requisito para una óptima eficacia el suministro suficiente de calcio (en adultos de 800-1000 mg/24 horas). En caso necesario, se prescribirá un suplemento de calcio. Debido a una mejoría de la absorción del calcio a nivel del tracto gastrointestinal, algunos pacientes medicados con colecalciferol pueden ser mantenidos con una toma de calcio baja. Los pacientes que tienden a la hipercalcemia pueden requerir sólo, bajas dosis de calcio o incluso ninguna dosis suplementaria.
Las gotas se echarán con una jeringa directamente en la boca o en un vaso de agua o zumo. En lactantes no es conveniente administrarlo con el biberón, debido a que por su consistencia podría quedar adherido a las paredes.
Dosis omitida: Si se olvidase administrar alguna toma, no se debe duplicar la dosis en la siguiente administración. Esta situación no es preocupante ya que se necesita mucho tiempo para producirse un déficit de vitamina D.

Contraindicaciones

– Alergia a la vitamina D.
– [HIPERCALCEMIA] o [HIPERVITAMINOSIS D].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] o [INSUFICIENCIA BILIAR]. En caso de insuficiencia hepática, se puede producir una incapacidad para absorber el colecalciferol, al no producirse sales biliares. De igual manera, el hígado es necesario para producir el calcifediol, por lo que en caso de una insuficiencia hepática grave, puede que no se produzca la forma activa de la vitamina D.
– [INSUFICIENCIA RENAL]. De igual manera, el riñón va a dar lugar al calcitriol, por lo que en caso de una insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), puede producirse una disminución muy importante de los efectos farmacológicos.
– [HIPOPARATIROIDISMO]. La 1-alfa-hidroxilasa va a ser activada por la paratohormona, por lo que en caso de insuficiencia paratiroidea, puede disminuir la actividad del colecalciferol.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y otras [CARDIOPATIA], como [ARRITMIA CARDIACA]. Se debe monitorizar en todo momento la calcemia del individuo, ya que el calcio puede producir arritmias.
– [CALCULOS RENALES]. Se debe controlar la calcemia en aquellos pacientes con cálculos renales, ya que la vitamina D, al aumentar la absorción del calcio, puede agravar el cuadro. Es preferible no administrar suplementos de vitamina D en estos pacientes, salvo que los beneficios superen a los riesgos.
– Pacientes en tratamiento con digitálicos. Se debe controlar los niveles de calcemia en aquellos pacientes que reciban conjuntamente calcio, suplementos de vitamina D y digoxina, ya que en caso de hipercalcemia el calcio puede potenciar los efectos y la toxicidad de la digoxina.
– Patologías que afecten a la capacidad del intestino para absorber a la vitamina D, como en caso de [SINDROME DE MALABSORCION] o [ENFERMEDAD DE CROHN], o en resecciones quirúrgicas intestinales.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No se recomienda utilizar suplementos vitamínicos como sustitutivos de una dieta adecuada.
– Es aconsejable no sobrepasar las cantidades diarias recomendadas de suplementos con vitamina D, debido a que se puede producir una intoxicación. Los beneficios de dosis masivas de vitamina D no están establecidos y el uso de esta vitamina a altas dosis puede resultar peligroso.
– Si se toma otros medicamentos por vía oral, se debe evitar el uso simultáneo con colecalciferol, dejando un período de 2 horas para evitar que dichos medicamentos interfieran con la absorción de colecalciferol.
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta náuseas, vómitos, somnolencia o cualquier síntoma de sobredosis.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben evaluar las cantidades de vitamina D ingeridas con la dieta, y si fuera necesario, se procederá a limitar su aporte.
– Se aconseja comenzar con las dosis más bajas y no aumentarlas sin monitorizar los niveles de calcemia. Durante el ajuste de la dosis se medirán, 1 ó 2 veces por semana, los niveles séricos de calcio.
– Una vez determinada la dosis, se aconseja realizar controles mensuales de la calcemia, la calciuria, los niveles de magnesio y fosfato, la fosfatasa alcalina y el nitrógeno ureico en pacientes que reciban dosis elevadas de vitamina D y calcio. También se recomienda determinar cada 3 meses los niveles de paratohormona.
Tan pronto como la tasa de calcio sérico rebase la cifra normal en 1 mg/dl (siendo los valores normales de 9 a 10,4 mg/dl), se aminorará sensiblemente la dosis de colecalciferol, o se interrumpirá la medicación hasta que vuelva a instaurarse la normocalcemia.
– Se deberá monitorizar la funcionalidad cardiaca en aquellos pacientes que estén recibiendo complejos de calcio y vitamina D con digitálicos.
– El producto de las concentraciones séricas en mg/dl de calcio y fósforo no debe superar la cifra de 70.

Interacciones

– Antiácidos con magnesio (almagato, almasilato, magaldrato y otras sales). El colecalciferol también favorece la absorción de magnesio, por lo que podría dar lugar, en ocasiones, a una hipermagnesemia cuando se administra con sales de magnesio, sobre todo en individuos con insuficiencia renal.
– Antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital y primidona). Se han observado disminuciones de los niveles séricos de vitamina D y de sus efectos farmacológicos. Este efecto podría ser causado por una inducción del metabolismo hepático por parte de los anticonvulsivantes. Además, la fenitoína podría reducir la absorción de calcio. Se sugiere realizar un control clínico de los pacientes que reciban vitamina D y anticonvulsivantes, siendo necesario en ocasiones, un aumento de la dosis de los suplementos de vitamina D.
– Digoxina. Aunque no hay datos que lo avalen, teóricamente, la hipercalcemia que puede ser producida por la vitamina D podría dar lugar a un aumento de la toxicidad de la digoxina, con la aparición de disritmias.
– Ketoconazol. Se ha descrito una disminución de los niveles de calcitriol en pacientes en tratamiento con ketoconazol, que podría generar una disminución de los efectos farmacológicos. Los efectos podrían ser debidos a la inhibición de enzimas que transforman el colecalciferol en sus metabolitos activos.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol). Las resinas de intercambio iónico podrían disminuir la absorción de vitamina D cuando se administran conjuntamente, existiendo la posibilidad de un fracaso terapéutico. Por consiguiente, parece recomendable espaciar la administración de ambos compuestos.
– Orlistat. Se han descrito en ocasiones, reducciones en la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) por parte del orlistat. Se recomienda distanciar por lo menos dos horas la administración de orlistat y vitamina D.

Análisis clínicos

– Colesterol. El colecalciferol puede interferir con el método de Zlatkis-Zak, dando lugar a falsos aumentos de los niveles de colesterol sérico.

Embarazo

Categoría A(D) de la FDA. Este medicamento se considera seguro durante el embarazo, siempre y cuando no se administren a dosis mucho mayores a las recomendaciones diarias. Una deficiencia severa de vitamina D, puede dar lugar incluso, a osteomalacia materna, crecimiento fetal reducido, hipocalcemia fetal con o sin convulsiones, raquitismo neonatal y defectos en el esmalte. Por lo tanto, su uso está aceptado como complemento vitamínico.
Sin embargo, a dosis muy altas, se considera teratogénica. Altas dosis de vitamina D (de 4 a 15 veces las dosis recomendadas en humanos) han demostrado ser teratogénicas en animales, pero hay escasez de estudios en humanos. La vitamina D puede producir una hipercalcemia en la madre que de lugar, así mismo a un síndrome de estenosis aórtica supravalvular, retinopatía y a retraso mental en el niño y neonato. Sin embargo, no se han observado efectos adversos en embarazadas con altas dosis de vitamina D (alrededor de 100.000 UI). Uso contraindicado a altas dosis.

Lactancia

El colecalciferol se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Sin embargo, la ingestión materna de altas dosis puede dar lugar a niveles altos de calcitriol en leche y producir hipercalcemia en el lactante. Aunque el uso de la vitamina D como suplemento se considera compatible con la lactancia, se recomienda monitorizar la calcemia del lactante en el caso de que la madre reciba dosis altas de colecalciferol.
Existe controversia acerca de si la vitamina D en leche de madres sin suplementación vitamínica es suficiente para proteger al lactante de deficiencia vitamínica. La Academia Americana de Pediatría, recomienda suplementos de vitamina D para lactantes si la dieta materna es inadecuada o si la exposición solar del niño o de la madre es escasa.

Niños

La seguridad del colecalciferol en niños y a dosis superiores a las recomendaciones diarias no se ha evaluado.

Ancianos

Algunos estudios han demostrado que los ancianos pueden tener mayores necesidades de vitamina D debido a una posible disminución de la capacidad de la piel para producir colecalciferol desde su precursor 7-deshidrocolesterol, a una reducción de la exposición al Sol, a alteraciones de la funcionalidad renal o a disfunciones digestivas que disminuyan la absorción de vitamina D.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de colecalciferol son, en general, infrecuentes (aparecen en el 1-9% de los casos) aunque a veces son moderadamente importantes. Las reacciones adversas suelen estar asociadas a sobredosificación o a tratamientos prolongados, sobre todo cuando se asocia con altas dosis de calcio. A dosis inferiores a las cantidades diarias recomendadas no suelen producirse reacciones adversas, salvo en situaciones especiales, como en pacientes con hiperparatiroidismo o con sarcoidosis. Las reacciones adversas más características se deben a la hipercalcemia que puede generar, y pueden aparecer de forma precoz o tardía:
– Digestivas: [NAUSEAS], [VOMITOS], [SEQUEDAD DE BOCA], [ESTREÑIMIENTO], [TRASTORNOS DEL GUSTO], con un [SABOR METALICO]. Si la hipercalcemia progresa, puede aparecer [ANOREXIA].
– Neurológicas/psicológicas: Cuando la calcemia es moderada, pueden aparecer ocasionalmente [CEFALEA], [SOMNOLENCIA], [IRRITABILIDAD]. En los casos más graves, cuando la hipercalcemia supere los 12 mg/dl puede producirse [COMA].
– Cardiovasculares: De forma tardía, aparece calcificación vascular diseminada, [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [HIPERCOLESTEROLEMIA].
– Hepáticas: Con niveles altos de calcemia, puede producirse un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Oftálmicas: En raras ocasiones, a dosis muy altas puede producirse una [FOTOFOBIA] y una [CONJUNTIVITIS] con calcificaciones corneales.
– Osteomusculares: Al inicio del tratamiento puede aparecer [DOLOR OSEO] y [MIALGIA].
– Hidroelectrolíticas. Puede aparecer [HIPERCALCEMIA], sobre todo tras tratamientos prolongados.
– Generales: [ASTENIA], [POLIDIPSIA].
– Genitourinarias: Cuando la hipercalcemia es importante, aparece [POLIURIA], [NICTURIA], [COLICO NEFRITICO], nefrocalcinosis, [ALBUMINURIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO].

Sobredosis

Síntomas: La administración de altas dosis de vitamina D durante largos períodos de tiempo puede producir hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia. Síntomas tempranos de la intoxicación son debilidad, fatiga, somnolencia, cefalea, anorexia, sequedad de boca, náuseas, vómitos, espasmos abdominales, estreñimiento o diarrea, vértigos, hipotonía (en niños sobre todo), dolor muscular u óseo e irritabilidad.
Síntomas más tardíos de la hipercalcemia son prurito, nefrocalcinosis, insuficiencia renal (con poliuria, nicturia, polidipsia y proteinuria), desequilibrio hidroelectrolítico con arritmias, calcificación de los tejidos blandos del organismo y una desmineralización ósea (sobre todo en personas adultas).
En las situaciones más graves, en las que la calcemia supera los 12 mg/dl, se puede generar síncope, acidosis metabólica y coma. Aunque los síntomas de la sobredosis suelen ser reversibles, se pueden producir calcificaciones en los tejidos blandos, que pueden provocar la muerte por fallo renal o cardíaco.
Es típico de esta sobredosis el aumento de calcio, fosfato, albúmina y nitrógeno ureico en orina y los de colesterol y transaminasas en sangre.
Tratamiento: El tratamiento de la intoxicación por el colecalciferol o cualquiera de sus metabolitos consiste en primer lugar en la retirada de la vitamina D y de cualquier suplemento de calcio que se esté administrando. Además se debe seguir una dieta baja en calcio. Para aumentar la eliminación del calcio se aconseja administrar grandes volúmenes de fluidos, tanto por vía oral como por vía parenteral, y si es necesario, administrar glucocorticoides y realizar una diuresis forzada con diuréticos del asa como la furosemida. Las arritmias cardíacas pueden tratarse con dosis pequeñas de potasio bajo monitorización cardíaca continua.
En el caso de que la ingestión haya ocurrido en las 2 horas anteriores, se puede realizar un lavado gástrico y forzar la emesis. Si la vitamina D ha pasado ya del estómago, se puede administrar también un laxante del tipo de la parafina. Si la vitamina D ya se ha absorbido, se puede recurrir a una hemodiálisis o a una diálisis peritoneal con una solución dializadora carente de calcio.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London.44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2003.