Acción y mecanismo

– [ANTIBACTERIANO], Antibiótico del grupo de las polimixinas derivado de Bacillus polymyxa var. colistinus. Es un polipéptido, activo frente a bacterias aeróbicas Gram-negativas.
Las polimixinas son agentes tensioactivos que actúan uniéndose y alterando la permeabilidad de la membrana celular bacteriana produciendo con ello la muerte celular. Actúan fundamentalmente frente a bacterias Gram-negativas que poseen una membrana externa hidrófoba.
Puntos de corte: Sensible: 4 mg/l. Resistente: = 8 mg/l.
– Bacterias sensibles:
Aerobios Gram-negativos: Acinetobacter spp, Citrobacter spp, Escherichia coli, Enterobacter spp, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
– Bacterias resistentes:
Aerobios Gram-negativos: Brucella spp, Burkholderia cepacia y especies relacionadas, Neisseria spp, Providencia spp, Serratia spp
Anaerobios Gram-negativos: Bacteroides fragilis.
Resistencia: La resistencia adquirida al colistimetato de sodio en Pseudomonas aeruginosa es rara. Sin embargo, estudios in vitro en E.coli han demostrado que puede aparecer resistencia por modificación de los grupos fosfato de los lipopolisacáridos de la pared celular

Farmacocinética

– Absorción: El colistimetato de sodio se absorbe mal en el tubo digestivo por lo que debe administrarse por vía parenteral.
Las concentraciones séricas tras la nebulización raramente exceden de 4,0 mg/l (50.000 UI/l) en comparación con las concentraciones séricas de 10-20 mg/l (aprox. 125.000-250.000 UI/l) que se obtienen tras la administración intravenosa.
La absorción gastrointestinal es insignificante, por lo tanto la ingestión del colistimetato de sodio depositado en la nasofaringe es poco probable que incremente la exposición sistémica. La absorción seguida a la administración pulmonar parece ser variable y trabajos clínicos han demostrado que las concentraciones séricas resultantes pueden oscilar desde niveles indetectables hasta por encima de 4 mg/l. La absorción después de la administración pulmonar está influenciada por el sistema nebulizador, tamaño de gota del nebulizador y por el estadío de la enfermedad pulmonar subyacente. Un estudio en pacientes con fibrosis quística mostró que no se detecta colistimetato de sodio en orina tras la administración por inhalación de 1 MUI dos veces al día durante 3 meses, a pesar de que se reconoce que la excreción tiene lugar principalmente por vía urinaria.
– Distribución: El colistimetato de sodio se une poco a las proteínas plasmáticas. Se sabe que las polimixinas permanecen en tejido muscular, hígado, riñón, corazón y cerebro.
La administración mediante inyección intravenosa de 150 mg (aproximadamente 2 MUI) a voluntarios sanos produjo niveles séricos máximos de 18 mg/l a los 10 minutos.
El volumen de distribución obtenido en un estudio en pacientes con fibrosis quística fue de 0,09 l/kg.
– Metabolismo: In vivo el colistimetato de sodio se convierte en su base. Aproximadamente un 80% de la dosis se recupera sin transformar en orina. No existe excreción biliar.
– Eliminación: No se dispone de información sobre la eliminación de colistimetato de sodio tras nebulización.
Tras administración intravenosa, la excreción es fundamentalmente renal recuperándose alrededor de un 80% a las 24 horas. La dosis debe ser reducida cuando existe insuficiencia renal para prevenir la acumulación. La semivida de eliminación es de aproximadamente 1,5 horas, contrastando con una semivida de eliminación de 3,4±1,4 horas en pacientes con fibrosis quística a los que se les administró una infusión intravenosa única de 30 minutos.
– La cinética del colistimetato de sodio parece ser similar en todos los grupos de edad, siempre y cuando la función renal sea normal.

Indicaciones

– Vía intravenosa: [INFECCIONES RESPIRATORIAS] inferiores e [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], siempre que los antibióticos convencionales estén contraindicados o sean ineficaces debido a la presencia de resistencias.
– Vía inhalatoria: Infecciones pulmonares causadas por cepas sensibles de Pseudomonas aeruginosa en pacientes con [FIBROSIS QUISTICA].

Posología

La dosis dependerá de la gravedad y tipo de infección y de la edad, peso y función renal del paciente.
– Vía intravenosa:
Peso < 60 kg: 50.000 UI/kg (4 mg/kg) hasta un máximo de 75.000 UI/kg (6 mg/kg) en 24 horas. La dosis total diaria debe ser administrada en tres dosis iguales a intervalos de 8 horas.
– Peso > 60 kg (mayores de 65 años incluidos): 1-2 MUI/8 h. La dosis máxima diaria es de 6 MUI (480 mg) y debe administrarse repartida en tres dosis iguales a intervalos de 8 horas.
La dosis puede ser incrementada según el estado del paciente, si la respuesta clínica o bacteriológica no fuera la deseada. Se recomienda un mínimo de 5 días de tratamiento.

– Adultos con insuficiencia renal: CLCr 76 a 100: 1,3 a 2 MUI/8 h. CLCr 40 a 75: 1 a 1,5 MUI/12 h.CLCr 25 a 40: 0.8-2 MUI 1 ó 2 veces al día. CLCr menor de 25: 1 a 1,5/36 h.
– Vía inhalatoria:
Adultos y niños mayores de 2 años: 1-2 MUI dos o tres veces al día, durante un período de tiempo variable dependiendo de si se trata de una colonización inicial por P. aeruginosa, de una colonización crónica o bien de infecciones recurrentes. En este último caso puede ser necesario administrar 2 MUI/8 h (dosis máxima) durante 3 meses.
Así mismo, puede ser necesaria la administración conjunta de otros antibióticos de espectro adecuado por vía oral o parenteral.
Si se emplea fisioterapia u otros tratamientos por inhalación, este medicamento se administrará después de éstos.
– Insuficiencia renal: El colistimetato de sodio se excreta por vía renal y es nefrotóxico si se alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas. Aunque esto es poco probable en la administración por vía inhalatoria, deberá tenerse en cuenta la necesidad de ajustar la dosis con relación a la función renal.
– Normas para la correcta administración:
* Intravenosa, en forma de inyección o infusión. Para administración en infusión intravenosa cada vial de Colistimetato de sodio se debe diluir en un volumen de 50 ml y administrar aproximadamente en 30 minutos. La dosis máxima que se puede administrar en forma de inyección intravenosa es de 2 MUI diluidos en 10 ml administrados en un tiempo mínimo de 5 minutos. Para la reconstitución se puede utilizar una solución de cloruro de sodio al 0,9% o agua estéril para preparaciones inyectables.
* Inhalatoria: puede ser administrado por vía inhalatoria utilizando un nebulizador adecuado. Debe diluirse en 2-4 ml de agua estéril para preparaciones inyectables antes de ser administrado mediante un nebulizador adecuado unido a una fuente de aire/oxígeno.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a colistina.
– [MIASTENIA GRAVE]: El colistimetato de sodio reduce la liberación presináptica de acetilcolina en la unión neuromuscular y por ello no debe utilizarse en pacientes con miastenia gravis.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: Es nefrotóxico. Se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal ya que el colistimetato de sodio se excreta por el riñón, siendo necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Se debe utilizar con máxima precaución en pacientes con porfiria.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La administración de dosis superiores a las recomendadas puede dar lugar a la aparición de nefrotoxicidad o neurotoxicidad
– La administración mediante nebulizador de colistimetato de sodio puede provocar tos o broncoespasmo, motivo por el que se recomienda administrar la primera dosis bajo supervisión médica. Se recomienda administrar previamente un broncodilatador de forma rutinaria y se deberá evaluar el VEF1 antes y después de la nebulización. Si se observa que el colistimetato de sodio produce hiperreactividad bronquial en un paciente que no está recibiendo broncodilatadores se deberá repetir la nebulización empleando un broncodilatador. El hallazgo de broncoespasmo en presencia de tratamiento broncodilador puede indicar hipersensibilidad debiéndose interrumpir el tratamiento con colistimetato de sodio.
– El uso continuado de colistimetato de sodio puede dar lugar al desarrollo de hiperreactividad bronquial, por lo que se recomienda la evaluación del VEF1 antes y después del tratamiento en cada una de las visitas de seguimiento al centro que se realicen.

Interacciones

– Relajantes neuromusculares: Debido a los efectos sobre la liberación de acetilcolina, los relajantes musculares de tipo curariforme se deben utilizar con extrema precaución en pacientes que reciban tratamiento con colistimetato de sodio ya que sus efectos pueden prolongarse.
– Medicamentos nefrotóxicos: El uso concomitante con otros antibióticos con efectos nefrotóxicos o neurotóxicos (p. ej. cefalotina y aminoglucósidos) debe evitarse o realizarse con la máxima precaución, debido a que pueden potenciarse los efectos neuro y nefrotóxicos. Hay posibilidad de parálisis (incluyendo apnea) e insuficiencia renal.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad del uso de colistimetato de sodio en el embarazo. Existen datos que demuestran que el colistimetato de sodio atraviesa la barrera placentaria y consecuentemente existe riesgo de toxicidad fetal si se administra a pacientes embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes en cuanto a los efectos sobre la reproducción. Colistimetato de sodio solo debe administrarse en embarazadas si los beneficios compensan cualquier riesgo potencial.

Lactancia

El colistimetato de sodio se excreta por la leche materna, por lo que debe evitarse la lactancia durante el tratamiento.

Niños

Por vía inhalatoria no hay experiencia clínica en pacientes menores de 2 años.

Ancianos

No se han descrito problemas específicamente geriátricos. Vigilad el estado renal del paciente, debido al riesgo de aumento de la toxicidad en presencia de insuficiencia renal.

Efectos sobre la conducción

Se ha comunicado neurotoxicidad, caracterizada por mareos, confusión o alteraciones visuales tras la administración parenteral de colistimetato de sodio. Deberá advertirse a los pacientes para que no conduzcan ni utilicen maquinaria en caso de que apareciese algunos de estos efectos.

Reacciones adversas

– Sistema nervioso: [MAREO], [PARESTESIA] facial transitoria, [ALTERACIONES DEL LENGUAJE] (lenguaje farfullante), inestabilidad vasomotora, alteraciones visuales, [CONFUSION], psicosis y apnea.
La aparición de manifestaciones de neurotoxicidad se ha relacionado con la presencia de concentraciones séricas elevadas de colistimetato de sodio, asociadas con sobredosis o con una falta de ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal.
El uso concomitante de bloqueantes neuromusculares de tipo curariforme o de antibióticos con efectos neurotóxicos similares pueden conducir también a la aparición de neurotoxicidad. La reducción de la dosis puede aliviar los síntomas.
– Respiratorios, torácicos y mediastínicos: Las reacciones adversas más frecuentes después de la administración de colistimetato de sodio mediante nebulizador son [TOS SECA] y [ESPASMO BRONQUIAL] (aproximadamente 10% de los pacientes) que se manifiesta como opresión en el pecho y que puede detectarse mediante un descenso del VEF1.
– Renales y urinarios: Se han descrito casos de deterioro de la función renal, generalmente tras la administración por vía intravenosa o intramuscular de dosis superiores a las recomendadas en pacientes con función renal normal o en pacientes con disfunción renal en los que no ha habido ajuste de dosis, o bien en el caso de utilización concomitante de otros antibióticos nefrotóxicos. Estos efectos son generalmente reversibles si se interrumpe el tratamiento.
– Hipersensibilidad: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Si estas reacciones se produjeran se deberá suspender el tratamiento con colistimetato de sodio.
Se han comunicado casos de dolor de garganta o [FARINGITIS], [ESTOMATITIS] que podrían ser debidos a fenómenos de hipersensibilidad o a candidiasis.
– Locales en el punto de inyección: irritación local.

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosificación puede dar lugar a apnea, debilidad muscular e insuficiencia renal.
– Tratamiento: No hay antídoto disponible. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas de soporte y otras medidas encaminadas a aumentar la tasa de eliminación de colistimetato de sodio, mediante inducción de la diuresis osmótica con manitol, diálisis peritoneal o hemodiálisis prolongada.

Incompatibilidades

La adición a soluciones de colistimetato de sodio de otros antibióticos tales como eritromicina, tetraciclina o cefalotina puede producir precipitación.

Precauciones especiales de conservación

Después de su reconstitución/dilución, desde el punto de vista microbiológico la solución debe ser utilizada inmediatamente. De no ser así, no deben ser superiores a 24 horas a 2-8ºC u 8 horas a temperatura inferior a 25ºC, a menos que la reconstitución/ dilución se haya realizado en unas condiciones asépticas controladas y validadas.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

– Vía intravenosa:
Las soluciones deben prepararse preferentemente en el momento de la administración y utilizarse dentro de las 8 horas después de la reconstitución.
Soluciones para infusión compatibles son: cloruro sódico 0,9%, glucosado 5%, fructosa al 5% y solución de Ringer.
Deberá procederse a una inspección visual de la solución reconstituida antes de su administración y al desecho de la misma en el caso de que se observen partículas.
– Vía inhalatoria: debe reconstituirse con agua estéril para preparaciones inyectables. Cuando esté reconstituido, puede utilizarse con cualquier nebulizador convencional adecuado para la administración de soluciones de antibióticos. La solución sobrante no utilizada que queda en el nebulizador deberá desecharse tras el tratamiento.
Cuando se utilice con un nebulizador convencional, debe ser administrado en una habitación bien ventilada, especialmente en hospitales donde varios pacientes pueden estar usando nebulizadores al mismo tiempo. Deben utilizarse tubos o filtros para evitar que el aerosol desechado pase al medio ambiente.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2005.