Acción y mecanismo

– [HIPOGLUCEMIANTE]: Asociación de antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios: pioglitazona, perteneciente a la clase tiazolidindiona y metformina, perteneciente a la clase biguanida.
– Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina. La pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético.Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina. El control glucémico en ayunas y postpandrial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
– Metformina es una biguanida con efectos antidiabéticos, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia.
Metformina puede actuar mediante tres mecanismos:
– reducción de la producción de glucosa hepática por inhibición de la gluconeogénesis y glucogenolisis
– en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la toma y utilización de glucosa periférica
– retrasando la absorción de glucosa intestinal.
Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno sintasa. Además incrementa la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de la glucosa (GLUT-1 y GLUT-4). En seres humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a medio o largo plazo: metformina reduce los niveles de colesterol total, LDLc y triglicéridos.

Indicaciones

– Tratamiento de pacientes con [DIABETES MELLITUS TIPO 2], especialmente pacientes con sobrepeso, que no alcanzan el control glucémico suficiente con la dosis tolerada máxima de metformina oral administrada sola.

Posología

– Adultos: 30 mg/día de pioglitazona más 1.700 mg/día de metformina (esta dosificación se alcanza con un comprimido de la combinación 15 mg/850 mg, cada 12 horas). Debe considerarse un ajuste de la dosis con pioglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina) antes de que el paciente cambie el tratamiento a la combinación.
– Pacientes con insuficiencia renal: No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia o disfunción renal, (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).
– Pacientes con insuficiencia hepática: No se debe usar este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática.
– Normas para la correcta administración: La toma de este medicamento con alimentos o inmediatamente después de su ingesta puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados con metformina.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] o historial de insuficiencia cardiaca (estadíos I a IV NYHA)
– Enfermedad crónica o aguda que podría causar hipoxia tisular, tales como insuficiencia respiratoria o cardíaca, infarto de miocardio reciente, shock
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]
– [CETOACIDOSIS DIABETICA] o pre-coma diabético
– [INSUFICIENCIA RENAL] (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) o condiciones agudas que potencialmente pueden alterar la función renal, tales como:
– deshidratación
– infección grave
– shock
– administración intravascular de agentes yodados de contraste
– No asociar a insulina: Se han descrito casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina.

Precauciones

No se dispone de experiencia clínica con pioglitazona en combinación triple con otros antidiabéticos orales.
– [ACIDOSIS LACTICA]: Los casos comunicados de acidosis láctica en pacientes que estaban tomando metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación de ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia.
– Función renal: Metformina se excreta por vía renal; por ello, deben determinarse regularmente las concentraciones séricas de creatinina:
– al menos una vez al año en pacientes con función renal normal
– al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite superior normal y en pacientes ancianos
La disminución de la función renal en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Deben tomarse precauciones especiales en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo al comenzar una terapia diurética o antihipertensiva y al iniciar un tratamiento con un AINE.
– Retención de fluidos e insuficiencia cardiaca: La pioglitazona puede producir retención de fluidos; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Se debe suspender el tratamiento si se produce un empeoramiento de la función cardiaca. Después de la comercialización, también se han descrito casos de insuficiencia cardiaca cuando se utilizó pioglitazona en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca. Como los AINES y la pioglitazona están asociados a la retención de fluidos, la administración concomitante de AINES y este medicamento puede aumentar el riesgo de edema.
– Alteraciones hepáticas: Se han descrito casos de disfunción hepatocelular. Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las enzimas hepáticas. No se debe empezar el tratamiento en pacientes que presenten elevación de las enzimas hepáticas en su situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática.
Si, durante el tratamiento, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad.
Se debe suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.
– [AUMENTO DE PESO]: Se ha observado aumento de peso; por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso.
– HEMATOLOGÍA: Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y del hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3- 4 % de hemoglobina y del 3,6 – 4,1 % de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona.
– [LESIONES OCULARES]: Se ha notificado inicio o empeoramiento de edema macular diabético con reducción de la agudeza visual. Muchos de estos pacientes notificaron edema periférico concurrente. No está claro si existe una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular, pero los médicos que las receten deben estar alerta ante la posibilidad de edema macular si los pacientes informan de alteraciones en la agudeza visual; debe considerarse la derivación a un oftalmólogo adecuado.
– [CIRUGIA]: Puesto que este medicamento contiene hidrocloruro de metformina, debe interrumpirse el tratamiento 48 horas antes de la cirugía elegida con anestesia general y por lo general, no debe reanudarse el tratamiento antes de 48 horas después de la intervención.
– [SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO]: Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona.

Interacciones

No se han realizado estudios de interacción con esta combinación. A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos individuales (pioglitazona y metformina). Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumon ni metformina. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No cabe esperar que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueantes de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa).
– La administración conjunta de pioglitazona y GEMFIBROZILO (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona, por ello puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia.
– Rifampicina: Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia.
– Alcohol: Hay mayor riesgo de acidosis láctica en intoxicación alcohólica aguda (particularmente en situación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de esta combinación. Debe evitarse el consumo de alcohol y los medicamentos que lo contengan.
– Administración de agentes de contraste iodados intravenosos: La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse el tratamiento con este medicamento antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no reanudar el tratamiento hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y haya resultado normal.
– Los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (por ej.: cimetidina) podrían interactuar con la metformina al competir por sistemas de transporte tubulares renales comunes. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada en 400 mg/12 horas, aumentó al exposición sistémica a metformina (AUC) en un 50% y el valor Cmax en un 81%. Por lo tanto debe considerarse la realización de una estrecha vigilancia del control de la glucemia, el ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético cuando se coadministran fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal.
– Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y tópica), los agonistas beta y los diuréticos tiazídicos y de alto techo tienen una actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control más frecuente de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro fármaco y hasta su interrupción.
– IECA (Inhibidores de la ECA): pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro fármaco y hasta su interrupción.

Embarazo

Este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén tomando medidas anticonceptivas. Si una paciente desea quedarse embarazada o se confirma el embarazo, el tratamiento con debe interrumpirse.

Lactancia

No se debe utilizar este medicamento en mujeres durante el periodo de lactancia.

Niños

– Por ausencia de datos sobre seguridad y eficacia no se recomienda el uso de este medicamento en menores de 18 años.

Ancianos

– Debido a que metformina se excreta por vía renal y los pacientes ancianos tienen tendencia a una disminución de la función renal, se debe monitorizar periódicamente la función renal de los pacientes ancianos en tratamiento con este medicamento.

Reacciones adversas

– Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuente: [ANEMIA]
– Trastornos oculares: Frecuente: anomalías de la visión, al comienzo del tratamiento y se asocian a cambios en la glucosa sanguínea debida a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo de las lentes, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.
– Trastornos gastrointestinales: Poco frecuente: [FLATULENCIA]
– Metabólicas: Frecuente: [AUMENTO DE PESO]. El aumento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia fue de 2 -3 kg durante un periodo superior a un año. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un periodo superior a un año de 1,5 kg.
– Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo: Frecuente: [DOLOR OSTEOMUSCULAR].
– Trastornos del sistema nervioso:Frecuente: [CEFALEA].
– Renales y urinarios: Frecuente: [HEMATURIA].
– Aparato reproductor y de la mama: Frecuente: [DISFUNCION ERECTIL].
– Cardiovasculares: [EDEMA] en el 6,3% de los pacientes tratados con metformina y pioglitazona, mientras que la adición de sulfonilurea al tratamiento con metformina dio lugar a edema en el 2,2% de los pacientes. Las notificaciones de edema fueron generalmente de leves a moderadas y normalmente no fue necesaria la interrupción del tratamiento. Se han comunicado casos de [INSUFICIENCIA CARDIACA], más frecuentemente cuando se utilizó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca.
– Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] tres veces por encima del límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Se han observado casos raros de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy raros casos se han notificado desenlaces fatales, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.
– Adicionalmente se han observado las siguientes reacciones adversas con el uso individual de ambos medicamentos:
* Metformina:
– Metabolismo y de la nutrición: Muy raras: disminución de la absorción y niveles séricos de la vitamina B12 durante el tratamiento delarga duración de metformina. Se recomienda considerar dicha etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica. Muy raros: acidosis láctica.
– Sistema nervioso: Frecuentes: alteración del gusto
– Gastrointetinales: Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Éstos ocurren más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se resuelvenespontáneamente en la mayoría de los casos.
– Hepatobiliares: Notificaciones aisladas: anomalías en las pruebas de la función hepática o hepatitis que remiten al interrumpir la administración de metformina.
– Piel y del tejido subcutáneo: Muy raros: Reacciones cutáneas como eritema, prurito y urticaria.
*Pioglitazona:
– Fueron frecuentes la infección de las vías respiratorias superiores y la hipoestesia; fueron poco frecuentes la sinusitis y el insomnio.
– Oculares: Edema macular.
– Osteomuscular: Ligero aumento de fracturas óseas en mujeres durante estudios de 3.5 años de duración.

Sobredosis

Algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún síntoma. Una sobredosis alta de metformina (o coexistiendo riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosis láctica, que es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.