Acción y mecanismo

– [ANTIDEPRESIVO], inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). También inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. La duloxetina aumenta los niveles de serotonina y noradrenalina en varias zonas del cerebro. La duloxetina es sometida a un metabolismo extensivo, pero no se ha demostrado que los principales metabolitos circulantes realicen una contribución importante a su actividad farmacológica.
Duloxetina demostró superioridad estadística sobre placebo para la depresión. Las tasas de respuesta y remisión fueron también más altas, de forma estadísticamente significativas, con duloxetina comparadas frente a placebo. Sólo una pequeña proporción de los pacientes incluidos en el ensayo clínico piloto tuvo depresión grave. En un ensayo de prevención de recaídas, la incidencia de recaídas durante el periodo de seguimiento de 6 meses doble ciego fue de 17% para duloxetina y 29% para placebo.

Farmacocinética

La farmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60%), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6
– Absorción: se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de la administración de la dosis. La biodisponibilidad oral es alrededor del % (rango32-80%).
Alimentos: Los alimentos aumentan el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx, 10 h) y disminuyen ligeramente el grado de absorción (reducción del AUC de un 11%). Estos cambios no tienen ninguna significación clínica alguna.
La administración por la noche respecto a la mañana retrasa la absorción 3 horas e incrementa el aclaramiento hasta un 33%.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 96%. El volumen aparente de distribución es de 1640 L, aunque hay una gran variabilidad interindividual (rango, 11-50 L/kg)
– Metabolismo: Es metabolizada ampliamente por las enzimas oxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), con formación de más de 25 metabolitos. Los 2 metabolitos principales son el conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi, 6-metoxiduloxetina. Ninguno de los metabolitos ha mostrado actividad farmacológica apreciable.
– Eliminación: Se excreta el 70% con la orina y aproximadamente el 20% con las heces. La vida media de eliminación es de 12 h (rango 8 a 17 horas).
Poblaciones especiales:
– Sexo: El aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres. No obstante, esta diferencia no justifican la recomendación de utilizar una dosis menor para mujeres.
– Edad: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y > de 65 años: el AUC es aproximadamente un 25% mayor y la vida media es aproximadamente un 25 % mas prolongada en los pacientes de edad avanzada, aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar ajustes en la dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes ancianos.
– Insuficiencia renal: los pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidos a diálisis tuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces mas altos que los presentados por los sanos. Hay datos escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.
– Insuficiencia hepática: En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79 % mas bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor y el AUC fue 3,7 veces mas alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Indicaciones

– [DEPRESION]: Tratamiento de los episodios depresivos mayores.
– [DOLOR NEUROPATICO]: Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.
– [ANSIEDAD]: Tratamiento de la ansiedad generalizada.

Posología

Oral.
Adultos.
* Depresión: 60 mg/24h, independientemente de las comidas. Se han ensayado con seguridad hasta 120 mg/día, sin embargo, no existe evidencia clínica que sugiera que los pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada se beneficien de incrementos en la dosis.
La respuesta terapéutica se observa a las 2-4 semanas de tratamiento. Después de la consolidación de la respuesta antidepresiva se recomienda continuar con el tratamiento durante varios meses, con el fin de evitar las recaídas.
* Dolor neuropático periférico diabético: 60 mg/24 h, con o sin comidas. Dosis máxima: 120 mg/día, en varias dosis iguales.
La respuesta al medicamento debe evaluarse a los 2 meses de tratamiento. No es probable que se roduzca una respuesta adicional transcurrido dicho periodo de tiempo.
El beneficio terapéutico se debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses).
– Insuficiencia hepática: No se aconseja su uso.
– Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min).
– Ancianos: No es preciso ajustar la dosis. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.
– Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de duloxetina en pacientes de estas edades.
– Interrupción del tratamiento: después de más de una semana de uso, generalmente se recomienda disminuir gradualmente la dosis durante dos semanas antes de la interrupción del tratamiento para minimizar el riesgo de posibles síntomas de discontinuación. Se debe reducir la dosis a la mitad o administrarla en días alternos. No obstante, la pauta posológica a seguir debe tener en cuenta las circunstancias individuales de cada paciente, como la duración del tratamiento, la dosis en el momento de la interrupción, etc.
– Normas para la correcta administración: El medicamento puede tomarse con o sin alimento.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a la duloxetina.
– El uso de duloxetina en combinación con IMAOs está contraindicado.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA].
No debe utilizarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes de la CYP1A2 ) dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas.
– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
-Pacientes con hipertensión no controlada al inicio del tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [MANIA] y [CONVULSIONES]: debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de [TRASTORNOS BIPOLARES] y/o convulsiones.
– [MIDRIASIS]: se han descrito casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidado cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.
– [HIPERTENSION ARTERIAL]: Duloxetina se asocia con un aumento de la tensión arterial en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. En pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos conocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: En pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas.
– [TENDENCIAS SUICIDAS]: La depresión se asocia con un aumento del riesgo pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio. El riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercano del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la recuperación.
Se han comunicado casos de ideación y comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la interrupción del mismo. Durante el tratamiento con el fármaco se debe hacer un cuidadoso seguimiento a los pacientes de alto riesgo. No se han llevado a cabo ensayos clínicos en población pediátrica deprimida.
– [HEMORRAGIA]: Se han comunicado casos de hemorragia cutánea, como equimosis y púrpura con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Se recomienda precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria y en pacientes con diátesis hemorrágica conocida.
– [HIPONATREMIA]: Se ha comunicado raramente hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada, al administrar duloxetina y otros fármacos de la misma clase farmacodinámica.
– [SINDROME DE ABSTINENCIA]: Algunos pacientes pueden experimentar síntomas al interrumpir el tratamiento con duloxetina, especialmente si el tratamiento se interrumpe repentinamente.
– [ACATISIA]/Inquietud psicomotora: El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el aumento de la dosis puede ser perjudicial y puede ser necesario reevaluar el empleo de duloxetina.
– [HEPATITIS]/Elevación de las enzimas hepáticas: Se han comunicado casos de daño hepático, incluyendo elevación grave de las enzimas hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia. La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominantemente hepatocelular. Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros fármacos que se asocien con daño hepático.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento exactamente como le hayan indicado.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Realizar controles periódicos de la función hepática.
– Debe evitarse el empleo concomitante de duloxetina y antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de IMAO y el inicio del tratamiento con duloxetina. Deben transcurrir al menos cinco días entre la interrupción de la administración de duloxetina y el inicio del tratamiento con IMAOs.
– Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de hacer un seguimiento frente a la aparición de ideas o comportamientos suicidas o pensamientos de autolesiones y buscar consejo médico inmediatamente si se presentan estos síntomas.
– Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes (45% frente 23% con placebo), especialmente cuando el tratamiento se interrumpe de forma abruptación.
Se aconseja que la dosis de duloxetina se disminuya gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se discontinúe el tratamiento.
El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia e inquietud psicomotora. Es más probable que se produzcan en las primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el aumento de la dosis puede ser perjudicial y puede ser necesario reevaluar el empleo de duloxetina.

Interacciones

– Fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC): no se ha evaluado sistemáticamente el riesgo de usar duloxetina en combinación con otros medicamentos que actúan a nivel del SNC, a excepción de los mencionados en este epígrafe. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se use duloxetina en combinación con otros fármacos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (p.ej., benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).
– Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se debe utilizar duloxetina en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 días desde la interrupción del tratamiento con y el inicio del tratamiento con un IMAO. El riesgo del síndrome serotoninérgico con inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa, como moclobemida, es más bajo. No obstante, no se recomienda el uso en combinación de duloxetina con inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa.
– Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: se ha comunicado, raramente, síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento concomitante de ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) con medicamentos serotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza duloxetina conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hipérico, venlafaxina, triptanos, tramadol, petidina y triptófano.
– Linezolid: Posible aparición de un síndrome serotonérgico. Se recomienda evitar la asociación.
Efectos de la duloxetina en otros fármacos:
– Fármacos metabolizados por CYP1A2: en un estudio clínico, la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, no se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces al día). Este estudio se realizó en varones y no se puede excluir que mujeres con una actividad baja de CYP1A2 y concentraciones plasmáticas elevadas de duloxetina puedan experimentar alguna interacción con un sustrato de CYP1A2.
– Fármacos metabolizados por CYP2D6: la administración conjunta de duloxetina ( 40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva (AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina ( 2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis. Se recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos metabolizados predominantemente por el CYP2D6 que tengan un estrecho índice terapéutico.
– Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que la duloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacciones in vivo.
– Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina
con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de
sangrado. Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra duloxetina junto con warfarina.
Efectos de otros fármacos sobre la duloxetina:
– Antiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de duloxetina con antiácidos que contengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y el grado de absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.
– Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzca concentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg/24h), un potente inhibidor de CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % y aumentó en 6 veces el AUC. Por ello, no se debe administrar duloxetina en combinación con inhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina.
– Inductores de CYP1A2: Los estudios farmacocinéticos han mostrado que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50 % más bajas que los no fumadores.

Embarazo

No existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores que los niveles máximos de exposición clínica. Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. Al igual que con otros medicamentos serotoninérgicos pueden darse síntomas de retirada en el neonato después del uso materno de duloxetina cerca del término del embarazo. Se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben comunicar a su médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse embarazadas, durante el tratamiento.

Lactancia

Lactancia: Se estudio la disposición de duloxetina en 8 madres lactantes que se encontraban como mínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones en el estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. La cantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/dia para dosis de 40mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina. No se recomienda el uso de duloxetina durante la lactancia materna.

Niños

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de duloxetina en pacientes de estas edades. Por ello no se recomienda la administración a niños y adolescentes.

Ancianos

La depresión puede tener características diferentes en los pacientes de edad avanzada lo que hace difícil extrapolar los datos de seguridad y eficacia de la población joven. Tan solo se disponen de datos clínicos limitados del uso de duloxetina en pacientes de edad avanzada con trastornos depresivos mayores. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada

Efectos sobre la conducción

Aunque en estudios controlados no se ha demostrado que la duloxetina altere el funcionamiento psicomotor, la función cognitiva o la memoria, puede estar asociada con la aparición de sedación. Por consiguiente, los pacientes deben tener cuidado al conducir o utilizar maquinaria peligrosa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente en pacientes con depresión fueron: náusea, sequedad de boca, cefalea y estreñimiento. No obstante, la mayoría de las reacciones adversas más frecuentes fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio del tratamiento, y la mayoría desaparecieron con la continuación del tratamiento. En pacientes con dolor neuropático diabético fueron: náuseas, somnolencia, cefalea y mareos.
– Gastrointestinal: Muy frecuentes: [NAUSEAS] (21.9%), [SEQUEDAD DE BOCA] (12.5%), [ESTREÑIMIENTO] (10%). Frecuentes (1-10%): [DIARREA], [VOMITOS], [DISPEPSIA]. (0.1-1%): erupto, [GASTROENTERITIS], [ESTOMATITIS].
– Metabolismo y nutrición: (1-10%): [ANOREXIA], [PERDIDA DE PESO]. (0.1-1%): [DESHIDRATACION]. Casos de [HIPONATREMIA], [SINDROME DE SECRECION INADECUADA DE ADH].
En pacientes con dolor neuropático diabético, se observó un pequeño incremento de la glucemia en ayunas y del colesterol total.
– Psiquiatría: [INSOMNIO] (10.6%). frecuentes (1-10%): [REDUCCION DE LA LIBIDO], [ANORGASMIA]. (0.1-1%): [AGITACION], [BRUXISMO], [DESORIENTACION]. Casos de [TENDENCIAS SUICIDAS], [ALUCINACIONES].
– Sistema nervioso: [CEFALEA] (13.2%). Frecuentes (1-10%): [MAREO], [SOMNOLENCIA], [TEMBLOR],
[LETARGO], [SOMNOLENCIA]. (0.1-1%): [TRASTORNOS DEL GUSTO]. Casos de [SINDROME SEROTONINERGICO], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], [CONVULSIONES], [ACATISIA], [NERVIOSISMO].
– Ocular: Frecuentes: [VISION BORROSA] (3,6%). Poco frecuentes (0.1-1%): [MIDRIASIS].
– Vascular: (1-10%): [SOFOCOS], [RUBORIZACION]. (0.1-1%): [FRIALDAD EN LAS EXTREMIDADES]. Casos de [HIPOTENSION], [SINCOPE], se comunicaron particularmente al comienzo del tratamiento. [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Piel y tejido subcutáneo: (1-10%): [EXCESO DE SUDORACION]. (0.1-1%): [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. Casos de [ANGIOEDEMA], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Aparato reproductor y mama: Frecuentes: [DISFUNCION ERECTIL] (4,2% frente a 0,8%), eyaculación retardada (2,6% frente a 0,8%), [ALTERACIONES DE LA EYACULACION] (2,1% frente a 0,4%), todas ellas ajustadas por sexo. En pacientes que recibieron 60-120 mg/24h, la frecuencia de todos los acontecimientos adversos sexuales fue, en hombres, del 17,7% frente a 4,0% con placebo y en mujeres del 2,9% frente a 0,4% con placebo.
– General: Frecuentes: [ASTENIA] (8,3% frente a 3,7%), [BOSTEZOS], [PERDIDA DE PESO].
– Cardiacos: (1-10%): [PALPITACIONES]. (0.1-1%): [TAQUICARDIA].
– Oido: (0.1-1%): [VERTIGO].
– Hepatobiliares: (1-10%)[INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]:, [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [HEPATITIS], [ICTERICIA].
– La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de forma abrupta) frecuentemente conduce a la aparición de síntomas de retirada. Las reacciones más comúnmente comunicadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblores y cefalea.
Generalmente, para los ISRS y IRSN estos acontecimientos son de leve a moderados y autolimitados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados.

Sobredosis

– Síntomas: Se han descrito casos de sobredosis de duloxetina de alrededor de 2 g sola o en combinación con otros medicamentos. Muy raramente, se han descrito casos de sobredosis mortales con duloxetina, principalmente en combinación con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosis de aproximadamente 1g. Los signos y síntomas de sobredosificación (en su mayor parte en combinación con otros medicamentos) incluyeron síndrome serotoninérgico, somnolencia, vómitos y convulsiones.
– Tratamiento: no se conoce un antídoto específico. Se debe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Junio de 2006.