Acción y mecanismo

Hormona sexual, inhibidor de la gonadotropina hipofisaria. Inhibe la producción de gonadotropinas por la hipófisis suprimiendo el eje hipofisario-ovárico. Reduce el pico preovulatorio de producción de FSH y LH, disminuyendo, por tanto, la producción de estrógenos ováricos. Además de ello, puede reducir de forma directa la síntesis ovárica de esteroides, unirse a los receptores de andrógenos, progesterona y glucocorticoides, manifestado actividades antiprogestagénica, antiestrogénica y androgénica.
Como resultado de la inhibición de la esteroidogénesis ovárica hay inhibición del desarrollo folicular y de la propia ovulación originando la atrofia y regresión de los tejidos endometriales, originando, por tanto, anovulación y amenorrea, occurre en mucjos casos después de 6-8 semanas.
En angioedema hereditario aumenta los niveles séricos del componente C4 del sistema del complemento, siendo útil en la profilaxis del angioedema.

Farmacocinética

– Absorción: Tras la adminitración de una dosis oral de 400 mg se obtiene la concentración plasmática máxima a las 2 h. La concentración máxima alcanzada tras una dosis de 100 mg/12 h es de 200-800 ng/ml. La biodisponibilidad no aumenta con el incremento de la dosis.
Alimentos: La absorción se ve afectada por los alimentos, siendo aproximadamente el doble si danazol se administra justo después de la comida, comparado con dos horas antes.
– Metaboilismo: Se metaboliza en el hígado con formación de metabolitos inactivos, siendo los principales la etisterona y la 17-hidroximetiletisterona.
– Eliminación: Se excreta por vía renal. La semivida de eliminación es del orden de las 24 horas.

Indicaciones

– [ENDOMETRIOSIS]: tratamiento de los síntomas asociados a endometriosis y/o reducir la extensión del foco endometrial. Danazol puede administrarse en tratamiento asociado a cirugía, o como terapia hormonal aislada, en pacientes que no respondan a otros tratamientos.
– [ANGIOEDEMA HEREDITARIO]: Tratamiento profiláctico de todos los tipos de angioedema hereditario en ambos sexos.

Posología

Adultos, oral:
– Endometriosis: 100-400 mg/12 horas. Si a los 1-2 meses de tratamiento con dosis de 100-200 mg/12 horas, no hay mejoría, se aumentará la dosis hasta un máximo de 800 mg/día. La duración usual del tratamiento es de 3 a 6 meses.
El tratamiento se inicia durante la menstruación. De lo contrario, se debe tener la certeza de que la paciente no está embarazada. Durante el tratamiento deberá emplearse un método anticonceptivo no hormonal.
– Angioedema herreditario: inicialmente, 200-300 mg/día. Después de un periodo de 2 meses libres de síntomas, la dosis puede reducirse hasta 100-150 mg/12 horas. Tras la respuesta inicial favorable, establecer, como preventiva, la menor dosis eficaz.
– Ancianos: no se recomienda su uso.
– Normas para la correcta administración: Se aconseja administrar dos veces al día. Si los síntomas reaparecen después de terminar el tratamiento, puede reiniciarse de nuevo.

Contraindicaciones

– [CANCER DE PROSTATA] y otros carcinomas andrógeno-dependientes.
– [TROMBOEMBOLISMO] o [TROMBOSIS] activa.
– [HEMORRAGIA VAGINAL] o [HEMORRAGIA UTERINA] no diagnosticada,
– [PORFIRIA]: danocrina produce inducción de la ALA sintetasa (ácido aminolevulínico sintetasa) aumentantando el metabolismo de las porfirinas.
– Casos graves de insuficiencias renal o insuficiencia hepática o alteración cardiovascular.

Precauciones

Debido a sus efectos farmacológicos danazol puede agrabar la enfermedad en las siguientes situaciones:
– Cualquier estado que pueda empeorar con la retención de líquidos, tal como: [INSUFICIENCIA CARDIACA], [HIPERTENSION ARTERIAL](uso contraindicado en disfunción cardiaca grave), [INSUFICIENCIA RENAL] moderada (uso contraindicado en alteraciones renales graves) [EPILEPSIA] o [MIGRAÑA].
– [DIABETES]: puede alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar la resistencia a la insulina.
– [POLICITEMIA VERA].
– [HIPERLIPOPROTEINEMIA]: se han observado alteraciones temporales de las lipoproteínas.
– Historial de hipersensibilidad a los efectos androgénicos de esteroides anabolizantes, a los andrógenos a al danazol.
– La administración de danazol debe suspenderse si aparece cualquier efecto adverso clínicamente relevante, especialmente si existen evidencias de:
– [VIRILIZACION]: la no suspensión del tratamiento aumenta el riesgo de efectos androgénicos irreversibles.
– [HIPERTENSION INTRACRANEAL]: papiledema, cefalea, trastornos visuales u otros signos o síntomas que manifiesten un incremento de la presión intracraneal.
-[INSUFICIENCIA HEPATICA]: ictericia o cualquier otra indicación de un trastorno hepático significativo. El riesgo de exposición prolongada a esteroides alquilados en la posición 17 (con los que danazo se encuentra químicamente relacionado) como causante de trastornos hepáticos tales como adenoma hepático benigno, peliosis hepática y carcinoma hepático, debe tenerse en cuenta cuando danazol sea administrado.
– [CANCER DE OVARIO]: Con el fin de evaluar la relación entre endometriosis, tratamientos para la endometriosis y cáncer ovárico, se han obtenido datos de 2 estudios epidemiológicos caso-control. Los resultados preliminares sugieren que el uso de danazol puede aumentar el riesgo basal de cáncer de ovario en pacientes tratados de endometriosis.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Inicie el tratamiento durante la menstruación, si es tratada de endometriosis.
– No utilice este medicamento si está embarazada. Si es mujer en edad fértil utlice un método anticonceptivo no hormonal.
– Avise a su médico o farmaceutico en caso de cambio de voz, seborrea, aumento exagerado de pelo en zonas donde generalmente no crece, color amarillo de piel, cefalea, alteraciones visuales o aumento de peso por retención de líquidos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: determinaciones periódicas de la función hepática y del semen (cada 3-4 meses).
– Suspenda la administración de danazol si parecen signos de virilización (la no suspensión aumenta el riesgo de efectos androgénicos irreversibles), cefalea, aumento de la presión intracraneal (puede manifestarse como alteraciones visuales, etc), papiledema, ictericia o cualquier otro signo de alteración hepática o trombosis.
– Si fuera necesario repetir un ciclo de tratamiento, cosidere que la administración prolongada de esteroides alquilados en posición 17 se ha asociado a alteraciones hepáticas graves, incluyendo carcinoma hepático.
– De acuerdo a resultados preliminares, danazol puede aumentar el riesgo basal de cáncer de ovario en pacientes tratadas de endometriosis.
– Algunas mujeres tratadas con danazol experimentan cambios de la líbido.

Interacciones

– Anticoagulantes orales: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación del efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia, por reducción de la síntesis hepática de determinados factores de coagulación provocada por el danazol.
– Carbamazepina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina, con potenciación de su toxicidad por inhibición de su metabolismo hepático.
– Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimo): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de ambos inmunosupresores, con potenciación de su toxicidad por inhibición de su metabolismo hepático.
– Antidiabéticos: danazol puede causar resistencia a la insulina. Se aconseja monitorización del paciente.
– Alfacalcidol: caso aislado de hipercalcemia en una paciente con hipoparatiroidismo idiopático.
– Anticonceptivos hormonales: existe la posibilidad teórica de que danazol compita con los receptores de estrógenos o progestágenos, con riesgo de disminución de la respuesta anticonceptiva. Se aconseja un método anticonceptivo no hormonal.

Embarazo

Categoría X de la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han registrado casos de anomalías en fetos femeninos: hipertrofia clitoral, fusión labial de los genitales externos, genitales ambiguos, desarrollo vaginal anormal y sinus urogenital persistente. El uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que precisen de la administración de este medicamento, descartar previamente el embarazo y adoptar medidas anticonceptivas no hormonales eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna. danazol tiene potencial de efectos androgénicos en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento

Niños

Se acepta el uso del danazol en niños como tratamiento de la pubertad precoz.

Reacciones adversas

– Endocrinos: >1% y <10%: [AUMENTO DE PESO],, [AUMENTO DEL APETITO], [DERMATITIS SEBORREICA], [HIRSUTISMO],
– Dermatologícas: >1% y <10%: [ALOPECIA], [ACNE], voz ronca.
– Ginecologicas: >1% y <10%:[TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL]; [MENSTRUALES, PERDIDAS INTERCICLO], [AMENORREA], [SEQUEDAD VAGINAL], [PRURITO VAGINAL]. <1%: hipertrofia de clítoris, [MAMA, DISMINUCION DEL VOLUMEN]. <0.01%, disminución de la espermatogénesis.
– Generales: >1% y <10%[RUBORIZACION].<1%: [EDEMA].
– Psicológicos: >1% y <10%: [REDUCCION DE LA LIBIDO].
– Metabólicos: aumento de la resistencia a la insulina, aumento del nivel de glucagon y disminución de tolerancia a la glucosa, [DISLIPEMIA] (aumento de LDL, disminución de HDL colesterol, disminución de apolipoproteínas AI y AII. Otras reacciones metabólicas incluyen la inducción de la ALA sintetasa (ácido aminolevulínico sintetasa) y la disminución de la T4 tiroglobulina con un aumento de absorción de T3, pero sin afectar la hormona tiroestimulante ni al índice de tiroxina libre.
– Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: >1% y <10%: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] que pueden ser maculopapulares, petequiales o purpúricas y pueden ir acompañadas de [FIEBRE]. También se ha descrito [EDEMA] facial y [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. <1%: [URTICARIA]. <0.01%: [ERITEMA NUDOSO] (nódulos eritemato-inflamatorios), [VITILIGO],[HIPERPIGMENTACION CUTANEA], [DERMATITIS EXFOLIATIVA] y [ERITEMA MULTIFORME].
– Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: >1% y <10%: [DOLOR] de costado, [CALAMBRES MUSCULARES], a veces acompañados de [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [TEMBLOR] muscular, fasciculación, dolor en las extremidades y dolor e [ARTRITIS].
– Trastornos cardíacos y vasculares: < 0.1%: [HIPERTENSION ARTERIAL] hipertensión, [PALPITACIONES] palpitaciones y [TAQUICARDIA] taquicardia. También se han detectado efectos de [TROMBOEMBOLISMO], incluyendo trombosis del seno sagital, trombosis cerebro-vascular y trombosis arterial. Se han observado casos de [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO].
– Trastornos oculares: < 0.1%: trastornos visuales como [VISION BORROSA], [PRESBICIA] y para llevar lentes de contacto, y alteraciones en la refracción que requieran corrección.
– Trastornos del sistema nervioso: >1% y <10%: [TRASTORNOS DE AFECTIVIDAD], [ANSIEDAD], [DEPRESION], [NERVIOSISMO], [CEFALEA]. < 0.1%: [MAREO], [VERTIGO], [HIPERTENSION INTRACRANEAL] benigna. < 0.01%: agravación de la [EPILEPSIA] y desencadenamiento de la [MIGRAÑA].
– Trastornos del sistema sanguíneo: < 0.1%: aumento de glóbulos rojos y plaquetas, [POLICITEMIA VERA], [LEUCOPENIA] y [TROMBOPENIA]. < 0.01%: [EOSINOFILIA], peliosis esplénica.
– Trastornos hepato-pancreáticos: < 1%: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] aislados. < 0.1%: [ICTERICIA COLESTATICA] y [TUMOR HEPATICO] benigno, [PANCREATITIS]. <0.01 %: En caso de uso prolongado se han detectado tumor hepático maligno y [PURPURA] hepática.
– Otras reacciones incluyen: >1% y <10%: [NAUSEAS]. < 0.1%:.[ASTENIA] < 0.01%: [HEMATURIA] con el uso prolongado del producto en el tratamiento del angioedema hereditario, [DOLOR EPIGASTRICO] y pleurítico, [SINDROME DEL TUNEL CARPIANO] y [NEUMONITIS] instersticial.

Dopajes

El danazol una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.
Se considerará resultado analítico adverso si la concentración de dicha sustancia prohibida, o de sus metabolitos o marcadores y/o cualquier otro índice o índices relevantes en la muestra del deportista se desvía tanto del rango de valores que se encuentran habitualmente en el organismo humano, que es improbable que corresponda a una producción endógena normal.
No se considerará que la muestra contiene una sustancia prohibida si el deportista demuestra que la concentración de la sustancia prohibida o de sus metabolitos o marcadores y/o el índice o índices relevantes se pueden atribuir a una condición fisiológica o patológica.
No obstante, en todos los casos, y para cualquier concentración, se considerará que la muestra del deportista contiene una sustancia prohibida si el laboratorio, basándose en cualquier método analítico fiable, puede demostrar que la sustancia prohibida es de origen exógeno.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Danatrol, abril de 2003