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Acción y mecanismo

Antiepiléptico. Su actividad parece estar relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminoácido inhibidor ácido gamma-aminibutírico (GABA), al inhibir los enzimas encargados de su catabolismo.
Para el comienzo de la acción terapética puede precisarse una semana o más. El ácido valproico puede asociarse a otros antiepiléticos.

Farmacocinética

– Absorción: Es absorbido rápidamente y casi por completo (Tmax=1-4 h comprimidos entéricos; 6-8 horas formas de liberación prolongada). La biodisponibilidad del valproato sódico es casi del 100% tras la administración oral. No se han observado diferencias significativas en la biodisponibilidad del valproato entre las preparaciones de liberación prolongada y los comprimidos entéricos.
Los alimentos retrasan la absorción oral pero no la reducen. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1-2 semanas.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%, es aturable y disminuye con dosis más altas. En ancianos y en pacientes con disfunción hepática o renal la unión a proteínas plasmáticas es más baja.
El Vd depende de la edad pero, por regla general, es de 0,13-0,23 l/kg y 0.13-0.19 l/kg en adolescentes. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es similar a la concentración libre en el plasma. Difunde a través de la placenta, se excreta en la leche materna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total). La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras la administración oral; con la forma i.v., la concentración plasmática en estado de equilibrio
puede alcanzarse en algunos minutos; seguidamente se mantiene con una infusión i.v.
– Metabolismo: Es metabolizado extensamente en el hígado a través de glucuronoconjugación y ß-oxidación. Existen más de 20 metabolitos, siendo hepatotóxicos los que resultan de la omega-oxidación. El metabolito principal es el ácido 3-ceto-valproico, del que aparece en orina hasta un 3-60%.
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos inactivos, y en muy pequeña proporción en las heces y en el aire expirado. Su semivida de eliminación es de 5-20 h, siendo los pacientes que reciben otra terapia concomitante de anticonvulsivantes los que presentan los valores menores. Los neonatos y los niños de hasta 18 meses de edad presentan semividas plasmáticas de entre 10 y 67 horas. La semivida más prolongada se observa en niños recién nacidos. Después de 2 meses los valores se aproximan a los de los adultos. La semivida se prolonga es pacientes con hepatopatías. En el caso de sobredosificación se han observado semividas de hasta 30 horas.
* No hay una correlación directa entre los niveles plasmáticos de ácido valproico y la eficacia, pero el rango de
referencia se considera generalmente del orden de 50-100 mcg/ml. por encima de estos valores pueden esperarse más efectos adversos.

Indicaciones

– [EPILEPSIA] generalizadas o parciales:
– Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas.
– Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas las formas Bravais-Jacksonianas) o sintomatología compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices).
– Parciales secundariamente generalizadas.
– Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias ([SINDROME DE WEST] y [SINDROME DE LENNOX GASTAUT]).
– [TRASTORNOS BIPOLARES]: Tratamiento de episodios de [MANIA] asociados a trastorno bipolar (forma crono).
La presentación inyectable de ácido valproico debe reservarse para pacientes inconscientes y situaciones en las que la administración oral no es posible temporalmente, reemplazandóse por la presentación oral tan pronto como sea posible. También podrá recurrirse a la presentación inyectable en situaciones urgentes en que se precise una rápida inducción terapéutica.

Posología

Vía oral:.
-Adultos y adolescentes: dosis media diaria, 20-30 mg/kg/día en 1-2 tomas.
-Niños y lactantes: 30 mg/kg/día en 1-2 tomas.
-Ancianos: 15-20 mg/kg.
Formas entéricas: Dosis superiores son raramente necesarias, en este caso repartir en 3 tomas y reforzar la vigilancia clínica. Si se inicia tratamento en pacientes sin otro tratamiento antiepiléptico previo, la obtención de la dosis total diaria deberá efectuarse gradualmente, incrementando la dosis inical cada 4-7 días hasta posología óptima. Si se trata de pacientes en tratamiento con otros antiepilépticos, introducir valproico progresivamente durante 2-8 semanas, disminuyendo al mismo tiempo en 1/3 o 1/4 parte la dosis del antiepiléptico en uso, sobre todo en caso de fenobarbital o fenitoína.
Las modificaciones de dosis se harán cada 4-7 días.
En mujeres que deseen un embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas.
Formas “crono”: Administración única diaria en caso de epilepsias controladas con 20-30 mg/kg. En pacientes no sometidos a otro tratamiento antiepiléptico previo, la obtención de la dosis total diaria se realizará progresivamente, incrementando la dosis inicial cada 2-3 días hasta posología óptima en el plazo de una semana. En pacientes en tratamiento con otros antiepilépticos, proceder como se explica con las formas entéricas. En las mujeres que deseen embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas.
En el caso de que sea necesaria politerapia, tener en cuenta las interacciones.
Sustitución formas entéricas por formas “crono”: se aconseja mantener la misma dosis diaria.
Vía iv:.
– Adultos y adolescentes: en pacientes con tratamiento instaurado por vía oral, se administrará la forma inyectable en perfusión continua, de 4-6 h después de la toma oral, siguiendo la misma pauta posológica establecida, a un ritmo de perfusión entre 0,5-1 mg/kg/h. En el resto de pacientes, administrar en forma de inyección lenta (3-5 min) a razón de 400-800 mg en función del peso (15 mg/kg) para continuar tras 30 min con perfusión continua a 1 mg/kg/h hasta un máximo de 25 mg/kg/día.
– Niños y lactantes: 20-30 mg/kg, según las pautas anteriores.
– Ancianos: 15-20 mg/kg, según las pautas anteriores.
La terapia oral se deberá instaurar lo más pronto posible.
– Normas para la correcta administración:
* Formas orales: Los comprimidos se deben tragar enteros sin masticar ni triturar con ayuda de un poco de agua en 1 ó 2 tomas, preferentemente en el curso de las comidas. La solución oral se puede tomar en medio vaso de agua azucarada o no, pero nunca con bebidas carbonatadas, y preferentemente durante el curso de las comidas
* Vía IV: reconstituir la preparación inyectando en la ampolla el disolvente suministrado. La concentración de la solución reconstuida será de 95 mg/ml. Las soluciones para perfusión con valproato se utilizarán en las 24 h siguentes tras la reconstitución, desechando la fracción restante. La solución es compatible con ClNa 0,9%; glucosa 5, 10, 20 y 30%; glucosa 2,55 g + ClNa 0,45 g/100 ml; bicarbonato sódico 0,14 g/100 ml; trometalol 3,66 g + ClNa 0,172 g/100 ml; todas ellas a razón de dosis de 400 mg de valproato inyectable disuelto en 500 ml de las siguentes soluciones (salvo 250 ml de trometalol).

Contraindicaciones

– Alergia a valproico o a valpromida.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] o historial familiar de disfunción hepática grave, especialmente la relacionada con fármacos: debido a su alto riesgo de producir hepatotoxicidad.
– [HEPATITIS AGUDA] o [HEPATITIS CRONICA]
– Porfiria hepática.
– [HEPATOPATIA] previa o actual y/o disfunción actual grave de hígado o páncreas.

Precauciones

El valproato sódico puede utilizarse, pero solo con especial cuidado:
– En niños menores de 2 años y en edad escolar en los que es necesario utilizar un tratamiento concomitante con varios antiepilépticos.
– En niños y adolescentes con múltiples discapacidades y formas graves de epilepsia.
– En pacientes con alteraciones de la coagulación sanguínea o trombocitopenia
– En pacientes con deficiencia enzimática hereditaria.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Poco frecuente, se ha comunicado insuficiencia hepática grave, en ocasiones con desenlace mortal. Los pacientes con riesgo máximo, especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante, son lactantes y niños menores de 3 años de edad con trastornos convulsivos graves, sobre todo aquéllos con lesión cerebral, retraso mental y/o patología metabólica o degenerativa congénita. A partir de los 3 años de edad, la incidencia de aparición se reduce significativamente y declina progresivamente con la edad. En la mayoría de los casos, aparece en el curso de los 6 primeros meses de tratamiento, con una frecuencia máxima entre la segunda y duodécima semana.
– [PANCREATITIS], [DOLOR ABDOMINAL]: En muy raras ocasiones se han comunicado pancreatitis graves cuyo desenlace puede ser mortal. Afecta especialmente a los niños pequeños; y disminuye a medida que aumenta la edad. Serían también factores de riesgo las crisis graves, el deterioro neurológico y el tratamiento anticonvulsivo. Antes de una posible actuación quirúrgica, se recomienda determinar la amilasemia, ya que excepcionalmente se ha descrito algún caso de pancreatitis.
– [INSUFICIENCIA RENAL], [HIPOPROTEINEMIA]: pueden aumentar las concentraciones séricas libres de ácido valproico, debiendo disminuir, en consecuencia, la posología.
– [APLASIA MEDULAR]: Algunas clínicos desaconsejan la utilización de valproico en pacientes con antedecentes de enfermedad de la médula ósea, debido a que ocasionalmente produce depresión reversible de la médula ósea.
– [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO]: su utilización deberá valorarse, en función del balance beneficio-riesgo, dado que muy excepcionalmente se han registrado manifestaciones inmunológicas con valproato.
– [PORFIRIA]: Su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– Cuando se sospeche una deficiencia enzimática del ciclo de la urea deben realizarse exámenes metabólicos antes del tratamiento por el riesgo de encefalopatía hiperamonémica.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embarazada o planifica estarlo.
– Los comprimidos se deben tragar enteros sin masticar ni triturar con ayuda de un poco de agua en 1 ó 2 tomas, preferentemente en el curso de las comidas. La solución oral se puede tomar en medio vaso de agua azucarada o no, pero nunca con bebidas carbonatadas, y preferentemente durante el curso de las comidas.
– Se aconseja avisar al médico en caso de falta de apetito, letargia, sensación general de debilidad, ictericia, náuseas, vómitos, hematomas, edema facial y somnolencia que, en ocasiones, se asocian a vómitos repetidos y dolor abdominal, así como en caso de reaparición de las convulsiones.
– No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.
– Puede causar somnolencia: mucha precaución al conducir.
– Consevar los comprimidos en el frasco bien cerrado y en lugar seco.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Vigilar posible signos de hepatotoxicidad, pancreatitis y encefalopatía hiperamonemica.
– Monotorización: Función hepática antes de empezar el tratamiento y luego periódicamente, durante los 6 primeros meses, especialmente se medirá la tasa de protrombina; si es anormalmente baja, sobre todo asociada a otras anomalías biológicas (reducción significativa del fibrinógeno y de los factoresde coagulación; incremento del nivel de bilirrubina y elevación de las transaminasas exige la suspensión del tratamiento. Los salicilatos deben ser suspendidos, dado que utilizan la misma vía metabólica. Tambien se medirá el aminoaco sérico.
– Así mismo, deben realizarse recuentos periódicos sanguíneos (hemograma completo, incluyendo recuento de plaquetas, tiempo de sangría y pruebas de coagulación) antes del inicio del tratamiento o antes de una intervención quirúrgica y en casos de hematomas o hemorragias espontáneas.
– La elevación hasta el triple de los valores séricos de aspartato aminotransferasa (AST) y de alanina aminotransferasa (ALT), la prolongación anormal del tiempo de protombina, la elevación de los valores de fosfatasa alcalina y bilirrubina y los cambios en los valores de proteínas, pueden considerarse criterios para la interrupción del tratamiento.
– La hepatotoxicidad ha sido comunicada desde 3 días a 6 meses de iniciado el tratamiento. Los niños menores de 2 años, en tratamiento con varios inductores enzimáticos (otros antiepilèticos), parecen especialmente predispuestos a la hepatotoxicidad por valproato.
– Los pacientes que experimenten dolor abdominal agudo deben ser sometidos rápidamente a una exploración clínica. En caso de pancreatitis debe suspenderse inmediatamente la administración de valproato. La insuficiencia hepática con pancreatitis aumenta el riesgo de desenlace mortal.
– Evitar la suspensión brusca de tramientos prolongados, pueden precipitar crisis convulsiva.
– Los pacientes deberán ser advertidos de la posibilidad de ganar peso al inicio del tratamiento.
– El ácido valproíco puede estimular la replicación in vitro de HIV y CMV. Las consecuencias clínicas no se ha establecido.

Interacciones

El ácido valproico se metaboliza a nivel hepático, pudiendo interaccionar sobre el metabolismo de otros fármacos, actuando como inhibidor.
– Los antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (incluidos fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) reducen las concentraciones séricas de valproato y, por lo tanto, reducen su efecto. El uso concomitante con otros medicamentos inductores puede incrementar el riesgo de toxicidad hepática (especialmente en niños menores de 2 años) e hiperamonemia.
– Aciclovir: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (38%) de valproico, con posible inhibición de su efecto, por reducción de su absorción.
– Anticoagulantes orales o ácido acetilsalicílico: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación del efecto anticoagulante, con posible potenciación de su toxicidad, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Antiácidos: Posible aumento de la absorción oral de ácido valproico.
– Antidepresivos (amitriptilina, nortriptilina): Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de amitriptilina o nortriptilina.
– Antineoplásicos (cisplatino, doxorubicina, metotrexato): hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de valproico, con posible inhibición de su efecto, por disminución de su absorción.
– Benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam): hay estudios en los que se ha registrado una potenciación de los efectos depresores, por adición de sus efectos sobre los receptores a nivel del sistema nervioso central.
– Carbamazepina: El ácido valproico puede incrementar los niveles de carbamazepina hasta un nivel tóxico a pesar de que el nivel de carbamazepina se mantenga dentro del rango terapéutico. Se recomienda vigilancia clínica sobre todo al comienzo del tratamiento de combinación y ajustar la dosificación cuando proceda.
– Clorpromazina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de valproico, con posible potenciación de la toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clozapina, con posible inhibición de su efecto, por posible inhibición del metabolismo hepático.
– Cimetidina, eritromicina, fluoxetina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de valproato, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Etosuximida: Posible aumento de los niveles plasmáticos de etosuximida, con potenciación de su toxicidad, por posible desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Felbamato: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la biodisponibilidad y niveles plasmáticos de valproico, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático. De otra parte, el ácido valproico puede incrementar la concentración plasmática de felbamato en aproximadamente un 50%.
– Fenitoína: Reduce la concentración plasmática total de fenitoína. Por otra parte, incrementa la forma libre de fenitoína con posibles síntomas de sobredosificación (ácido valproico desplaza a la fenitoína de sus lugares de unión a las proteínas plasmáticas y reduce su catabolismo hepático), con riesgo de sedación. Se recomienda vigilancia clínica.
– Fenobarbital/Primidona: incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (a través de la inhibición del catabolismo hepático), con posible aparición de sedación grave, sobre todo en niños. Se recomienda vigilancia clínica durante los 15 primeros días del tratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de fenobarbital si apareciera sedación, y determinar las concentraciones plasmáticas de fenobarbital siempre que proceda.
– Lamotrigina: El valproato puede reducir el metabolismo de lamotrigina e incrementar su semivida media; es preciso ajustar las dosis (reducir la dosis de lamotrigina) cuando proceda. Existen indicios, todavía no confirmados, de que la administración concomitante de lamotrigina y ácido valproico puede incrementar el riesgo de exantemas.
– Mefloquina: La mefloquina incrementa el metabolismo del ácido valproico y posee un efecto convulsivo; por tanto, la administración concomitante puede producir convulsiones epilépticas.
– Ertapenem, meropenem, imipenem: Se ha observado una reducción de la concentración de ácido valproico en sangre, en ocasiones asociada a convulsiones. Cuando sea indispensable administrar estos antibióticos se recomienda una monitorización estricta de la concentración de ácido valproico en sangre.
– Nimodipino: En uso concomitante el nivel de nimodipino puede incrementarse significativamente por inhibición metabólica.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina): hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de valproato, por disminución de su absorción.
– Risperidona: Hay un caso en el se ha descrito edema generalizado.
– Rufinamida. El valproato podría disminuir los niveles plasmáticos de rufinamida, especialmente en niños de menos de 30 kg. En este caso podría ser necesario reducir la dosis de rufinamida. Se aconseja evitar dosis superiores a 400 mg/24 horas.
– Salicilatos (acetilsalicílico, ácido): Posible aumento de los niveles plasmáticos de valproico, con potenciación de su acción y/o toxicidad, por competición a nivel de excreción renal. El valproato sódico y el ácido acetilsalicílico no deben administrarse conjuntamente en casos de fiebre y dolor, principalmente en bebés y niños.
– Topiramato: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de ambos medicamentos, por posible inducción mutua de su metabolismo hepático. Además se han descrito casos de hiperamonemia con o sin encefalopatía.
– Zidovudina: El valproato puede incrementar la concentración plasmática de zidovudina dando lugar a un aumento de la toxicidad de este fármaco.

Análisis clínicos

– Orina: Aumento de cetonas. Se han detectado falso-positivo en orina debido a la presencia de un metabolito del acido valproico tipo cetona.
– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, gamma glutamiltransferasa (GGT), HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, fenobarbital, fenitoína, primidona, testosterona y globulina de unión a hormonas sexuales. Reducción (biológica) de albúmina, carbamazepina, testosterona libre, cuerpos cetónicos, LDL colesterol, fenitoína, prolactina, tiroxina, triglicéridos y triiodotironina.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos teratógenos. No se ha establecido la seguridad del uso de valproico y sus derivados en embarazadas. El uso de ácido valproico y sus derivados puede causar defectos del tubo neuronal (p. ej, espina bífida); varios estudios han demostrado que el riesgo absoluto de producirse estos defectos en niños cuyas madres recibieron valproato o sus derivados entre los días 17 y 30 después de la fertilización es del 1-2%. También se han registrado otras anomalías congénitas (defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, otras anomalías), aunque no se disponen de datos suficientes para determinar la incidencia. También necesita investigación adicional sobre otros problemas detectados, tales como retraso del crecimiento intrauterino, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad, distrés fetal o neonatal y afibrogenemia. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos. En el caso particular del ácido valproico y sus derivados se recomienda especialmente suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

Lactancia

El ácido valproico y su sal, valproato sódico, se excretan con la leche materna en bajas concentraciones (de un 1-10% las plasmáticas maternas). No se han registrado efectos adversos en el lactante. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de ácido valproico compatible con la lactancia materna, no obstante se recomienda control clínico.

Niños

Los niños menores de 3 años con epilepsia severa, y sobre todo, con epilepsia asociada a lesiones cerebrales, retraso psíquico y/o una enfermedad metabólica o degenerativa de origen genético, presentan un riesgo incrementado de desarrollar hepatotoxicidad muy grave o mortal. Este riesgo disminuye con la edad. Uso aceptado en niños, no obstante, se debe utilizarse con extrema precaución y en monoterapia en niños menores de 3 años, evaluándose en los mismos, el cociente riesgo-beneficio de esta terapia. Debe evitarse el uso concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años a causa del riesgo de toxicidad hepática.

Ancianos

Los pacientes geriátricos tienden a presentar mayores concentraciones de ácido valproico libre y aclaramientos intrínsecos más bajos, lo que indica una reducción de la capacidad para metabolizar valproato y una disminución de la albúmina sérica. Uso aceptado, no obstante, estos pacientes podrían necesitar dosis diarias menores, así como el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas en el límite terapéutico menor.

Efectos sobre la conducción

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

Reacciones adversas

– Gastrointestinales: (>10%): [DOLOR EPIGASTRICO], [NAUSEAS], [DIARREA]. (<0.01%): [PANCREATITIS] que puede llegar a ser fatal.
– Hepatobiliares: (1-10%): cambios en test hepáticos. (<1%): [HEPATOTOXICIDAD]. Se han observado casos graves (e incluso fatales) de daño hepático, particularmente en niños tratados con dosis altas o en combinación con otros antiepilépticos inductores de enzimas hepáticos.
– Sangre: (1-10%): [TROMBOPENIA]. <1%: [ANEMIA], [LEUCOPENIA] o [PANCITOPENIA]. (<0.01%): se ha descrito reducción del fibrinógeno o incremento del tiempo de sangría, habitualmente sin signos clínicos asociados y particularmente con dosis elevadas (valproato sódico posee un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregación plaquetaria).
– Inmunológico: reacciones alérgicas.
– Metatabolismo: (1-10%): [AUMENTO DE PESO]. (<0.01%): [HIPONATREMIA].
– Sistema nervioso: <1%: [ATAXIA]. (<0.01%): [DEMENCIA] reversible asociada a atrofia cerebral reversible, [PARKINSONISMO] reversible aislado, [ENCEFALOPATIA], [TEMBLOR] postural fino y [SOMNOLENCIA], [SEDACION] (transitorios y/o relacionados con la dosis), [HIPERAMONEMIA] aislada y moderada (no debe ser motivo para suspender el tratamiento), [HIPERACTIVIDAD] o [IRRITABILIDAD] (sobre todo en niños al inicio del tratamiento).
En el curso del tratamiento con valproato sódico se han descrito unos pocos casos de [CONFUSION], [ESTUPOR] o [LETARGO], que han conducido en ocasiones a coma transitorio (encefalopatía); se trataba de casos aislados o asociados a un aumento de la aparición de crisis convulsivas durante el tratamiento, atenuándose tras la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis. Estos casos han sido descritos con frecuencia máxima con un tratamiento de combinación (en particular con fenobarbital) o tras un incremento súbito de las dosis de valproato.
– Oído: (0.01-0.1%): pérdida de audición, tanto reversibles como irreversibles; sin embargo, no ha podido determinarse la relación causa / efecto.
– Vasculares: [VASCULITIS].
– Piel: (<0.01%): [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] y [ERITEMA MULTIFORME]. Pueden aparecer reacciones cutáneas de tipo erupción exantematosa y [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. Frecuentes: [ALOPECIA] (transitorios y/o relacionados con la dosis).
– Renales y urinarios: (<0.01%): [INCONTINENCIA URINARIA], [CISTINOSIS] (reversible y de mecanismo de acción desconocido).
– Reproductor y de la mama: amenorrea y menstruaciones irregulares.
– Generales: (<0.01%): [EDEMA MALEOLAR] de poca gravedad.

Sobredosis

– Síntomas: confusión, sedación o incluso, coma, miastenia e hipo o arreflexia. En algunos casos también se ha observado hipotensión, miosis, alteraciones cardiovasculares y respiratorias, acidosis metabólica, hipocalcemia e hipernatremia. En adultos y niños, los altos niveles plasmáticos provocan reacciones neurológicas anormales y cambios de comportamiento. Se han descrito convulsiones en presencia de niveles plasmáticos muy elevados. Se han comunicado casos de hipertensión intracraneal asociada a edema cerebral.
– Tratamiento: Sintomático con monitorización de la función cardiorrespiratoria. En caso de intoxicación oral
se realizará lavado gástrico, que es útil hasta 10 a 12 horas tras la ingestión, y se administrará carbón activado, mejor antes de los 30 minutos después de la ingestión. En este caso, es necesaria una vigilancia médica intensiva. En algunos casos aislados se ha utilizado con éxito la naloxona. Puede ser útil la diuresis forzada
o la hemodiálisis. La diálisis peritoneal es poco eficaz.
No hay una experiencia suficiente sobre la eficacia de la perfusión de carbón activado hematogénico o sobre el reemplazo completo de plasma o transfusión sanguínea. Por esta razón, particularmente en niños, se recomienda el tratamiento hospitalario intensivo, sin técnicas especiales de desintoxicación, pero con control de la concentración plasmática. Se han descrito fallecimientos tras una sobredosis masiva; no obstante, lo habitual es un desenlace favorable.

Precauciones especiales de conservación

Mantener el envase perfectamente cerrado. Preservarlo de la humedad y conservar a temperatura ambiente (25ºC). Ello es debido a que valproato sódico es una sustancia muy higroscópica, por lo que los comprimidos, en contacto con la humedad ambiental, pueden reblandecerse adquiriendo una consistencia pastosa, lo cual
no supone una pérdida de actividad terapéutica.

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