Composición

Por vial, 50 mg de citarabina.

Acción y mecanismo

[ANTIMETABOLITO DE BASES PIRIMIDICAS]. Citarabina es un agente antineoplásico específico de una fase del ciclo celular, que afecta sólo a las células durante la fase S de la división celular. En el interior de la célula, citarabina es convertida en citarabina-5′-trifosfato (ara-CTP), que es el metabolito activo. El mecanismo de acción no está comprendido totalmente, pero parece ser que el ara-CTP actúa fundamentalmente a través de la inhibición de la síntesis de ADN. La incorporación al ADN y al ARN puede contribuir también a la toxicidad de citarabina. Citarabina es citotóxica para una amplia variedad de células de mamíferos proliferantes en cultivo.
Para los antimetabolitos específicos para una fase del ciclo celular, la duración de la exposición de las células neoplásicas a las concentraciones citotóxicas es un determinante importante de la eficacia del fármaco.
Los estudios in vitro, que examinaron más de 60 líneas celulares, demostraron que la concentración media de citarabina que provocaba una inhibición del 50% del crecimiento (IC50) era de aproximadamente 10 µM (2,4 µg/ml) para dos días de exposición, y de 0,1 µM (0,024 µg/ml) para 6 días de exposición. Los estudios también demostraron la susceptibilidad de muchas líneas celulares de tumores sólidos a citarabina, sobre todo tras períodos más prolongados de exposición a la citarabina.

Farmacocinética

Vía intratecal:
– Absorción y distribución: Tras la administración por vía intratecal, tanto en el saco lumbar como por medio de un reservorio intraventricular, se observaron picos de citarabina libre a las 5 h tanto en los ventrículos como en el saco lumbar. Estos picos fueron seguidos por un perfil de eliminación bifásico, que consistía en una disminución inicial abrupta y una disminución subsiguiente más lenta, con una vida media de fase terminal comprendida entre 100 y 263 h, para un intervalo de dosis comprendido entre 12,5 mg y 75 mg. En contraste con ello, la administración de 30 mg de citarabina libre por vía intratecal ha mostrado un perfil de concentración bifásico en el LCR, con una vida media de fase terminal de aproximadamente 3,4 horas.
Los parámetros farmacocinéticos de citarabina (75 mg) en pacientes con meningitis neoplásica, en los que se administró el fármaco por vía intraventricular o por punción lumbar, sugieren que la exposición al fármaco en los espacios ventricular o lumbar es similar, con independencia de la vía de administración. Además, en comparación con la citarabina libre, la formulación aumenta la vida media biológica en un factor comprendido entre 27 y 71, dependiendo de la vía de administración y del compartimiento muestreado. Las concentraciones de citarabina encapsulada y los recuentos de las partículas lipídicas en las que se encapsula la citarabina en este medicamento siguieron un patrón de distribución similar. Tras la inyección ventricular del medicamento, las AUC de citarabina libre y encapsulada parecieron aumentar de forma lineal con las dosis crecientes, indicando que la liberación de citarabina a partir de esta formulación y la farmacocinética de citarabina son lineales en el LCR humano.
La tasa de transferencia de citarabina desde el LCR hacia el plasma es lenta, y la conversión en uracil arabinósido (ara-U), el metabolito inactivo, en el plasma es rápida. La exposición sistémica a la citarabina se consideró despreciable tras la administración por vía intratecal de 50 y 75 mg del medicamento.
– Metabolismo y Eliminación: la principal vía de eliminación de citarabina es el metabolismo al compuesto inactivo ara-U, (1-_-Darabinofuranosiluracilo o uracil arabinósido) seguida por la excreción urinaria de ara-U. En contraste con la citarabina administrada por vía sistémica, que es rápidamente metabolizada a ara-U, la conversión en ara-U en el LCR es despreciable tras la administración por vía intratecal debido a la actividad de citidina desaminasa significativamente más baja en los tejidos del SNC y en el LCR. La tasa de aclaramiento de citarabina en el LCR es similar a la tasa de flujo global del líquido cefalorraquídeo, de 0,24 ml/min. La distribución y el aclaramiento de citarabina y del componente fosfilipídico predominante de la partícula de lípido (DOPC) tras la administración por vía intratecal de este medicamento fue evaluada en los roedores. Los marcadores radiactivos de citarabina y DOPC se distribuyeron rápidamente por todo el neuroeje. Más del 90% de la citarabina se excretó en el día 4, y un 2,7% adicional a los 21 días. Los resultados sugieren que los componentes lipídicos son sometidos a hidrólisis, y se incorporan ampliamente a los tejidos tras su ruptura en el espacio intratecal.

Indicaciones

– [MENINGITIS] linfomatosa: tratamiento por vía intratecal de la meningitis linfomatosa. En la mayoría de los pacientes, este tratamiento formará parte de la paliación sintomática de la enfermedad.

Posología

Vía intratecal:
– Adultos y ancianos: 50 mg (un vial) administrado por vía intratecal (por punción lumbar o por vía intraventricular a través de un reservorio Ommaya). Si aparecen signos de neurotoxicidad, la dosis se debe reducir a 25 mg. Si persisten, se debe interrumpir el tratamiento. Se recomiendan los siguientes regímenes de inducción, consolidación y tratamiento de mantenimiento:
Tratamiento de inducción: 50 mg administrados cada 14 días, en un total de 2 dosis (semanas 1 y 3).
Tratamiento de consolidación: 50 mg administrados cada 14 días, en un total de 3 dosis (semanas 5, 7 y 9), seguidos por una dosis adicional de 50 mg en la semana 13.
Tratamiento de mantenimiento: 50 mg, administrados cada 28 días, en un total de 4 dosis (semanas 17,21, 25 y 29).
– Normas para la correcta administración: administrar mediante una inyección lenta, efectuada en un periodo de 1-5 minutos, directamente en el LCR ya sea a través de un reservorio intraventricular o mediante inyección directa en el saco lumbar. Tras la administración del fármaco mediante punción lumbar, se recomienda que se indique al paciente que permanezca acostado durante una hora. Los pacientes deben recibir también dexametasona 4 mg/12 h (oral o iv) durante 5 días, comenzando el tratamiento el mismo día de la inyección de citarabina. No debe ser administrado por ninguna otra vía de administración. No se recomienda diluir.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la citarabina o a cualquiera de los excipientes.
– Infección meningea activa.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia. Se recomienda que tanto durante el tratamiento de las mujeres en édad fértil como durante el tratamiento de su pareja, se utilice un método anticonceptivo fiable.
– Este medicamento no debe ser utilizado por pacientes con una infección meníngea activa.
– La administración simultánea con otros agentes citotóxicos puede aumentar el riesgo de reacciones adversas.
– Tras la administración puede ser necesario que permanezca acostado durante una hora.
– Puede requerirse que deje de conducir o utilizar maquinaria según las reacciones adversas que presente al tratamiento. Consulte a su médico o farmacéutico.
– Es importante que durante este tratamiento se realice un tratamiento conjunto con corticoides (por ejemplo dexametasona).
– Este medicamento puede producir un efecto adverso denominado aracnoiditis. Se manifiesta por náuseas, vómitos, dolor de cabaza y fiebre. En caso de que aparezcan estos síntomas u otros que pudiesen indicar neurotoxicidad (ceguera, disminución de la función muscular, etc) se recomienda que acuda al médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Este medicamento sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de agentes quimioterápicos para el tratamiento del cáncer.
– Dada su naturaleza tóxica, se debe tomar precauciones especiales al manipular este medicamento (ver instrucciones de uso y manipulación).
– Calentar los viales a temperatura ambiente (18ºC-22ºC) durante 30 min como mínimo antes de su administración.
– Utilizar dentro de las 4 h posteriores a la extracción del vial. El fármaco no utilizado debe ser desechado.
– Se debe administrar mediante una inyección lenta, en 1-5 min, directamente en el LCR ya sea a través de un reservorio intraventricular o mediante inyección directa en el saco lumbar.
– No se deben utilizar filtros en línea durante su administración.
– No mezclar ni diluir con ningún otro fármaco.
– La administración de corticoides se dirige a mitigar los síntomas de aracnoiditis y neurotoxicidad.
– Los pacientes deben ser observados para detectar las posibles reacciones tóxicas inmediatas. Si aparecen signos de neurotoxicidad, la dosis se debe reducir a 25 mg. Si persisten, se debe interrumpir el tratamiento.
– Aunque no se espera una una exposición sistémica significativa a la citarabina libre, no se pueden excluir algunos efectos sobre la médula ósea, como supresión de la médula ósea, con leucopenia, trombocitopenia y anemia. Por tanto, se recomienda monitorizar el sistema hematopoyético.
– Dado que las partículas del medicamento son de tamaño y apariencia similar a los glóbulos blancos de la sangre, se debe tener precaución al interpretar un examen de LCR tras la administración del medicamento.

Interacciones

No se han establecido de forma clara las interacciones entre citarabina administrado por vía intratecal y otros fármacos.
La administración simultánea por vía intratecal de citarabina con otros agentes citotóxicos puede aumentar el riesgo de neurotoxicidad.

Embarazo

No se han llevado a cabo estudios sobre teratogénesis en animales con este medicamento, y no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres gestantes; pero no obstante, citarabina puede provocar daño fetal cuando es administrada durante el embarazo. Por tanto, el uso de este medicamento durante el embarazo sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda descartar el embarazo antes de instaurar el tratamiento y utilizar un método anticonceptivo fiable durante el mismo.
Dado que citarabina tiene un potencial mutágeno, que podría provocar lesiones cromosómicas en los espermatozoos humanos, se debe recomendar a los hombres que estén sometidos a tratamiento y a sus parejas que emplearan un método anticonceptivo fiable.

Lactancia

No se sabe si citarabina se excreta en la leche humana tras la administración por vía intratecal. La exposición sistémica a la citarabina libre tras el tratamiento por vía intratecal con el medicamento fue despreciable. Dada la posible excreción en la leche humana, y a causa de la posibilidad de graves reacciones adversas en los lactantes, no se recomienda el uso de este medicamento en las mujeres que están lactando.

Niños

La seguridad y el uso de este medicamento en niños no han sido evaluadas. Uso no recomendado en menores de 18 años de edad.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad.

Efectos sobre la conducción

No han existido informes relacionados de forma explícita con el tratamiento con este medicamento sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No obstante, en base a las reacciones adversas notificadas, los pacientes deben ser advertidos en contra de conducir o de utilizar máquinas durante el tratamiento.

Reacciones adversas

Este medicamento tiene la posibilidad de provocar toxicidad grave. Todos los pacientes tratados deben ser tratados simultáneamente con corticoides (p.ej., dexametasona) para atenuar los síntomas de aracnoiditis. Los efectos tóxicos pueden estar relacionados con una dosis aislada o con las dosis acumulativas. Dado que los efectos tóxicos pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento (aunque son más probables dentro de los cinco días siguientes a la administración), los pacientes deben ser monitorizados de forma continuada para descartar la aparición de neurotoxicidad. Si los pacientes presentan neurotoxicidad, las dosis posteriores del medicamento se deben reducir, y se debe interrumpir la administración si la toxicidad continua.
La aracnoiditis, un síndrome manifestado fundamentalmente por cefalea, náuseas, vómitos, fiebre, rigidez del cuello, dolor en el cuello o la espalda, meningismo, pleocitosis del LCR, con o sin alteración del estado de consciencia, es un acontecimiento adverso frecuente. Si no se trata, la aracnoiditis puede ser fatal.
La incidencia de reacciones adversos, determinada a partir de todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos de Fase II-IV se relaciona en la tabla siguiente:
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Reacciones adversas que reflejan una posible irritación meníngea en los pacientes de Fase II, III, y IV (n [%] de ciclos* de tratamiento): *La duración del ciclo fue de 2 semanas, durante las cuales el paciente recibió 1 dosis de citarabina intratecal o 4 dosis de citarabina o de metotrexate. Los pacientes tratados con citarabina o metotrexate que no completaron las 4 dosis se cuentan como una fracción de un ciclo.
– [CEFALEA]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 25%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 22%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 12%.
– [NAUSEAS]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 19%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 17%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 16%.
– [VOMITOS]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 17%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 24%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 16%.
– [FIEBRE]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 13%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 12%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 21%.
– [LUMBALGIA]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 11%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 14%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 9%.
– [CONVULSIONES]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 7%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 9%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 1%.
– Dolor en el cuello: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 5%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 3%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 3%.
– [RIGIDEZ DE LA NUCA]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 3%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 0%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 4%.
– [HIDROCEFALIA]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 3%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 3%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 0%.
– [MENINGISMO]: citarabina intratecal (n = 689 ciclos): 1%; metotrexato (n = 69,5 ciclos): 0%; citarabina (n = 56,25 ciclos): 1%.
En los pacientes se han observado también elevaciones pasajeras de las proteínas y los glóbulos blancos en el LCR tras la administración de citarabina intratecal, y también se han observado tras el tratamiento por vía intratecal con metotrexato o citarabina.

Sobredosis

No se han notificado sobredosificaciones con este medicamento. Una sobredosis se podría asociar a una aracnoiditis grave, incluyendo una encefalopatía.
En un estudio inicial no controlado, sin profilaxis con dexametasona, se administraron dosis individuales de hasta 125 mg. Un paciente tratado con 125 mg falleció a causa de la encefalopatía al cabo de 36 h de haber recibido el medicamento por vía intraventricular. No obstante, este paciente estaba recibiendo de forma simultanea radioterapia cerebral total y había recibido previamente metotrexato por vía intraventricular.
No existe antídoto para citarabina por vía intratecal o para la citarabina no encapsulada liberada por este medicamento. En un caso de sobredosis de citarabina libre por vía intratecal se ha llevado a cabo el intercambio de líquido cefalorraquídeo con suero salino isotónico, y se puede plantear este tratamiento en caso de sobredosis con este medicamento. El tratamiento de la sobredosis debe estar dirigido a mantener las funciones vitales.

Incompatibilidades

No se han efectuado evaluaciones formales sobre la interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco entre citarabina intratecal y otros agentes. Este medicamento no debe ser diluido o mezclado con ningún otro fármaco, dado que cualquier cambio en la concentración o el pH puede afectar a la estabilidad de las micropartículas.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

– Preparación:
Dada su naturaleza tóxica, se debe tomar precauciones especiales al manipular este medicamento.
Se debe dejar que los viales se calienten a temperatura ambiente (18ºC-22ºC) durante un periodo mínimo de 30 min, e invertirlos suavemente para resuspender las partículas inmediatamente antes de extraerlas del vial. Evite una agitación vigorosa. No es necesaria una reconstitución o dilución adicional.
– Administración:
El medicamento debe ser extraído del vial inmediatamente antes de ser administrado. Dado que es un vial de dosis única y no contiene ningún conservante, el fármaco se debe utilizar dentro de las 4 h posteriores a la extracción del vial. El fármaco no utilizado debe ser desechado, y no utilizado posteriormente. No mezclar con otros medicamentos
Cuando se administre este medicamento no se deberán utilizar filtros en línea. Se administrará directamente en el LCR a través de un reservorio intraventricular o mediante inyección directa en el saco lumbar. Deberá ser inyectado lentamente durante un período de 1-5 minutos. Tras la administración del fármaco mediante punción lumbar, se debe indicar al paciente que permanezca acostado durante una hora.
Los pacientes deben ser observados por el médico para detectar reacciones tóxicas inmediatas. Se recomienda tratamiento con corticoides (p.ej., dexametasona 4 mg dos veces al día, ya sea por vía oral o intravenosa) durante 5 días, comenzando el tratamiento el mismo día de la inyección de citarabina intratecal.
Este medicamento sólo se debe administrar por vía intratecal. No diluri la suspensión.
– Precauciones para el manejo y la eliminación: dada la naturaleza tóxica de esta substancia, se recomiendan las siguientes medidas de protección:
1. El personal debe estar entrenado en la técnica correcta de manipulación de agentes anticancerosos.
2. El personal de sexo masculino y femenino que está intentando tener descendencia, y las mujeres embarazadas no deben trabajar en la manipulación de esta substancia.
3. El personal debe utilizar ropa de protección: gafas, batas, guantes y mascarillas desechables.
4. Se debe definir una área específica para la preparación (preferiblemente bajo un sistema de flujo laminar). 5. La superficie de trabajo debe estar protegida por papel absorbente, de base plástica y desechable.
6. Todos los materiales utilizados durante la administración o la limpieza deben colocarse en bolsas para la eliminación de residuos de alto riesgo, para ser incinerados a altas temperaturas.
7. En caso de contacto accidental con la piel, las áreas expuestas se deben lavar inmediatamente con jabón y agua. En caso de contacto accidental con las membranas mucosas, la áreas expuestas se deben tratar inmediatamente por medio de un lavado con agua en abundancia. Se debe solicitar atención médica.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril 2004.