Acción y mecanismo

Antiacneico. La isotretinoína es el estereoisómero sintético 13-cis del ácido holo trans retinoico (tretinoina), análogo de la vitamina A. La isotretinoína reduce el tamaño de la glándula sebácea, aumenta la diferenciación de las células foliculares pilosebáceas, altera los patrones de queratinización y reduce la producción de sebo, alterando con todo ello las condiciones de crecimiento del P. acnes. Además, se ha demostrado un efecto antiinflamatorio a nivel local, relacionado con la inhibición de la liberación de enzimas lisosómicas y la producción de radicales superóxido por parte de los leucocitos.

Farmacocinética

– Absorción: La absorción gastrointestinal de isotretinoina es variable y guarda relación lineal con la dosis administrada, dentro del intervalo terapéutico. La biodisponibilidad oral es baja y variable. La concentración plasmática máxima (Cmáx) de 310 ng/ml (80 mg/día, en ayunas) se obtiene a las 2-4 horas.
Los alimentos aumenta hasta un 100% la biodisponibilidad oral.
– Distribución: Su grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 99.9%. Las concentraciones de isotretinoína y de su metabolito 4-oxo-isotretinoína en epidermis son la mitad de las plasmáticas.
– Metabolismo: aparecen en el plasma tres metabolitos principales: la 4-oxo-isotretinoina, la tretinoína (ácido holo-transretinoico) y la 4-oxo-tretinoína, con actividad biológica. La 4-oxo-isotretinoina contribuye de manera importante a la actividad de isotretinoina (disminución de la tasa de eliminación del sebo pese a no modificar los valores plasmáticos de isotretinoina o de la tretinoína). Otros metabolitos menores son los glucuronatos. El metabolito principal es la 4-oxo-isotretinoina, cuyas concentraciones plasmáticas en la fase de equilibrio resultan 2,5 veces superiores a las del compuesto precursor. A nivel orgánico hay una interconversión entre isotretinoína y tretinoína (ácido holo-trans retinoico) del 20-30%. Inmediatamente después de la administración se metaboliza mayoritariamente a 4-oxo-isotretinoína. Es probable que la isotretinoína participe de un proceso de circulación enterohepática. En los estudios de metabolismo in vitro se ha demostrado la participación de diversas enzimas del citocromo P450 en la metabolización de isotretinoina hacia la 4-oxo-isotretinoina y la tretinoína. No se conoce ninguna isoforma aislada con un papel predominante. Isotretinoina y sus metabolitos no modifican de forma significativa la actividad del citocromo P450.
– Eliminación: Se elimina en igual proporción por orina y por heces. La semivida de eliminación es de 19 h (rango 7-22 h) para el fármaco original y de 29 h (rango 17-50 h) para su metabolito principal 4-oxo-isotretinoína. No hay acumulación orgánica con dosis repetidas.
Isotretinoina es un retinoide fisiológico; las concentraciones del retinoide endógeno se alcanzan aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con isotretinoina.
Farmacocinética entre poblaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: Como isotretinoina está contraindicada para los pacientes con alteraciones de la función hepática, se dispone de muy poca información acerca de la cinética de este medicamento en esta población.
– Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no reduce significativamente la extracción plasmática de isotretinoina ni de la 4-oxo-isotretinoina.

Indicaciones

– [ACNE]: Formas graves de acné (por ejemplo, acné nodular o conglobata o acné con riesgo de cicatrización permanente) resistente a los ciclos adecuados de tratamiento convencional con preparados antibacterianos por vía general y por vía tópica.

Posología

Adultos, dolescentes y ancianos: Inicialmente, 0,5 mg/kg al día. La respuesta terapéutica a isotretinoina y algunos de sus efectos adversos dependen de la dosis y varían entre los pacientes. Por eso, hay que ajustar individualmente la dosis. El intervalo posológico varía entre 0,5-1,0 mg/kg/día en la mayoría de los casos.
La remisión duradera y las tasas de recaída se relacionan, sobre todo, con la dosis total administrada más que con la duración del tratamiento o la dosis diaria. Se ha demostrado que, cuando se sobrepasa la dosis acumulada de 120-150 mg/kg, apenas se obtienen efectos beneficiosos añadidos. La duración del tratamiento dependerá de la dosis diaria.
Si el paciente manifiesta intolerancia grave a la dosis recomendada, se puede continuar el tratamiento con una dosis más baja, lo que comporta una mayor duración del mismo y un mayor riesgo de recaídas. Para que estos pacientes obtengan la máxima eficacia posible del tratamiento, normalmente se mantiene la dosis máxima tolerada.
– Duración del tratamiento: En general, basta con un tratamiento de 16 a 24 semanas para alcanzar la remisión. En la mayoría de los casos, el acné desaparece por completo con un solo tratamiento. Si se produce una recaída definitiva, puede plantearse la administración de otro ciclo de tratamiento con isotretinoina con las mismas dosis diaria y acumulada. Como el acné puede seguir mejorando hasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, no se debe plantear ningún ciclo nuevo hasta que haya transcurrido, al menos, este período.
– Insuficiencia renal: El tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal grave debe iniciarse con dosis más bajas (p. ej: 10 mg/día). Luego, se incrementará la dosis hasta 1 mg/kg/día o hasta que el paciente reciba la dosis máxima tolerada.
– Niños: Isotretinoina no está indicada para tratar el acné prepuberal ni se recomienda para los pacientes menores de 12 años.
– Normas para la correcta administración: Las cápsulas se ingerirán con los alimentos, una o dos veces al día.

Contraindicaciones

– Alergia conocida al fármaco o a cualquiera de sus componentes.
– [DISLIPEMIA]: puede aumentar los niveles de triglicéridos, aumentando el riesgo cardiovascular del paciente.
– Embarazadas, madres lactantes y niños (falta de experiencia clínica).
– Isotretinoina está contraindicada para las mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– [HIPERVITAMINOSIS A].
– Tratamiento simultáneo con tetraciclinas.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene aceite de soja. No utilizar en caso de [ALERGIA A LA SOJA].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza a nivel hepático, puede provocarse una acumulación del fármaco con posibilidad de potenciación de la toxicidad.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, puede provocarse una acumulación del fármaco con posibilidad de potenciación de la toxicidad.
– [DEPRESION]: debido a la posibilidad de aparición de síntomas depresivos o psicóticos, se recomienda precaución en estos pacientes, aunque no ha sido establecida relación directa entre la aparición de los síntomas y la toma del medicamento.
– [DIABETES]: debido a la posibilidad de alteración de los niveles de glucosa en sangre, se recomienda administrar con precaución en diabéticos.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse reacciones de fotosensibilidad.
– Existe la posibilidad de que el acné empeore durante las primeras semanas del tratamiento, a pesar de ello, no debe interrumpirse el tratamiento, salvo en el caso de que la irritación u otros síntomas sean graves.
– Se desaconseja la aplicación concomitante de otros tratamientos tópicos, especialmente agentes queratolíticos.
– Evitar el contacto con los ojos, boca, mucosas o ángulos de la nariz.
– La aplicación debe limitarse únicamente a la zona afectada.
– No aplicar en heridas abiertas ni en afecciones cutáneas que lleven consigo la desaparición del epitelio.
– Se deberá evitar o minimizar la exposición a la luz solar de las áreas tratadas, cuando no sea posible, se deberá emplear un filtro solar o la protección mediante ropa.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene amarillo naranja S como excipiente. Puede causar reacciones de tipo alérgico incluido asma, especialmente en pacientes con [ALERGIA A SALICILATOS].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Dosis diarias superiores a 10 g de sorbitol por vía oral pueden tener un ligero efecto laxante.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe administrarse bajo ninguna circunstancia en mujeres que están embarazadas o en la lactancia.
– La paciente debe de realizarse pruebas de embarazo bajo supervisión médica, antes, durante, y cinco – semanas después de la finalización del tratamiento.
– La paciente debe de utilizar al menos un método eficaz de anticoncepción, y preferiblemente dos formas complementarias de anticoncepción, entre ellas un método de barrera, antes de iniciar el tratamiento, durante el tratamiento y cuatro semanas después de finalizado el mismo.
– Las cápsulas se ingerirán con los alimentos para reducir las molestias de estómago.
– No es aconsejable la toma de bebidas alcohólicas con el fin de disminuir el riesgo de hipertrigliceridemia.
– Durante el tratamiento se han observado algunos casos de disminución de la visión nocturna. Algunos de estos casos se han manifestado de forma repentina.
– Durante el tratamiento no tome suplementos vitamínicos que contenga vitamina A.
– Advertir al paciente que evite exposiciones prolongadas al sol para prevenir reacciones de fotosensibilidad.
– La depilación con cera y procedimientos láser deben evitarse mientras toma isotretinoína y hasta 6 meses después de terminar el tratamiento con isotretinoína. Estos procedimientos pueden provocar cicatrices.
– No done sangre mientras toma isotretinoína y durante al menos 1 mes después de que haya dejado de tomarlo.
– Si usa lentes de contacto, puede que durante el tratamiento tenga problemas para tolerarlas.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El embarazo representa una contraindicación absoluta para el tratamiento con isotretinoína. Si a pesar de estas cautelas se produce un embarazo durante el tratamiento con isotretinoína o durante el mes posterior, el riesgo de malformaciones fetales muy severas y graves aumenta considerablemente.
– Control de la dispensación:
* No se deben superar en cada dispensación los 30 días de tratamiento
* Compruebe que la fecha de dispensación no supera en 7 días a la fecha de prescripción.
* Informe al paciente sobre el tratamiento con isotretinoína.
– La respuesta terapéutica a isotretinoína y algunos de los efectos adversos son dependientes de la dosis y varían entre pacientes. Esto exige un ajuste individual de la dosis durante la terapia. Para la mayoría de los pacientes, la dosis oscila entre 0,5-1,0 mg/kg al día. Normalmente, un período de tratamiento de 16-24 semanas es suficiente para lograr la remisión.
– Se han registrado casos aislados de depresión en pacientes tratados con isotretinoína. Aunque no se ha establecido una relación causal, deberá supervisarse la aparición de síntomas de depresión durante el
tratamiento y, en caso necesario, remitirles una terapia adecuada.
* Programa de prevención de embarazo:
Este medicamento es TERATÓGENO
Isotretinoina está contraindicada para las mujeres en edad de procrear salvo que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo:
o El acné es grave (como el acné nodular o conglobata o un acné con riesgo de cicatrización permanente) y resistente al tratamiento adecuado con antibacterianos por vía sistémica y por vía tópica.
o La mujer entiende el riesgo de teratogenia.
o La mujer entiende la necesidad de un seguimiento riguroso y mensual.
o La mujer entiende y acepta la necesidad de una anticoncepción eficaz ininterrumpida desde 1 mes antes de iniciar el tratamiento hasta 1 mes después de concluirlo. Hay que emplear, al menos, un método anticonceptivo y, preferiblemente, dos de naturaleza complementaria, incluido uno de barrera.
o Aunque la mujer presente amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.
o La mujer debe tener capacidad para cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
o Asimismo, debe disponer de información y entender las posibles secuelas del embarazo y la necesidad de consultar de inmediato cuando exista riesgo de esta contingencia.
o La mujer entiende la necesidad y acepta someterse a una prueba de embarazo antes, durante y 5 semanas después de finalizar el tratamiento.
o La mujer debe reconocer, que ha entendido los peligros y conoce las precauciones necesarias derivadas del uso de isotretinoina.
Estas condiciones también afectan a mujeres sin actividad sexual, a menos que el prescriptor considere que existen razones de peso para considerar que el riesgo de embarazo es nulo.
– El prescriptor debe asegurarse que:
o La paciente satisface los requisitos del programa de prevención de embarazo expuestos con anterioridad incluyendo la confirmación de que entiende suficientemente el riesgo.
o La paciente ha reconocido los requisitos mencionados.
o La paciente ha utilizado, al menos, uno y, preferiblemente, dos métodos anticonceptivos, incluido uno de barrera, durante, como mínimo, 1 mes antes de empezar el tratamiento y mantendrá estas precauciones hasta, al menos, 1 mes después de concluir el tratamiento.
o Se han obtenido resultados negativos en la prueba de embarazo, antes, durante y cinco semanas después de finalizar el tratamiento. Se han documentado las fechas y los resultados de las pruebas de embarazo.
Anticoncepción: Todas las pacientes recibirán amplia información sobre cómo evitar el embarazo, y si no siguen medidas anticonceptivas eficaces, serán remitidas a un asesor para recibir consejo sobre cómo prevenir el embarazo.
Como mínimo, toda mujer que pueda quedarse embarazada deberá seguir, al menos, un método anticonceptivo eficaz. Lo ideal es que la paciente aplique dos sistemas complementarios, incluido uno de barrera. La anticoncepción se continuará hasta, por lo menos, 1 mes después de interrumpir el tratamiento con isotretinoina, incluso las mujeres con amenorrea.
Prueba de embarazo: De conformidad con las costumbres locales, las pruebas de embarazo bajo supervisión médica con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml, se recomienda que se lleven a cabo durante los 3 primeros días del ciclo menstrual de la siguiente manera.
Antes de iniciar el tratamiento: Con el fin de descartar un posible embarazo antes de iniciar las medidas anticonceptivas, se recomienda realizar una primera prueba de embarazo bajo supervisión médica y anotar la fecha y el resultado. En pacientes con menstruación irregular, el momento de la prueba debe ajustarse a la actividad sexual de la paciente; en principio, se efectuará unas 3 semanas después de que la paciente haya mantenido la última relación sexual sin protección. El prescriptor deberá instruir a la paciente sobre los métodos anticonceptivos.
Durante la visita de prescripción o durante los 3 días previos, se realizará también una prueba de embarazo bajo vigilancia médica y debería retrasarse hasta que la paciente haya estado, al menos, 1 mes aplicando las medidas anticonceptivas. Con esta prueba se pretende asegurar que la paciente no se encuentra embarazada en el momento en que empiece el tratamiento con isotretinoina.
Visitas de seguimiento: Estas visitas se concertarán cada 28 días. La necesidad de repetir cada mes la prueba de embarazo bajo supervisión médica se establecerá de acuerdo con la práctica clínica, teniendo en cuenta la actividad sexual de la paciente y los antecedentes menstruales recientes (irregularidad menstrual, faltas o amenorrea). Si procede, se realizará una prueba de embarazo el día de la visita de la prescripción o durante los 3 días previos.
Final del tratamiento: Cinco semanas después de interrumpir el tratamiento, las mujeres se someterán a la última prueba de embarazo para descartar esta posibilidad.

Interacciones

– Carbamazepina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo la curva de carbamazepina y de su metabolito activo.
– Retinol: riesgo de hipervitaminosis A. Debe evitarse la administración de dosis de retinol superiores a 5000 UI/día.
– Tetraciclinas (minociclina, tetraciclina): hay estudios en los que se ha registrado aparición de hipertensión intracraneal. Evitar la asociación.

Embarazo

Categoría X de la FDA para la isotretinoina oral. La isotretinoína oral, como otros retinoides, es un potente agente dismorfogénicos en animales, produciendo un síndrome fetal específico caracterizado por malformaciones en el SNC, craneofaciales, cardiacas y tímicas. El riesgo de malformaciones alcanza el 20% del correspondiente a la talidomida. Parece ser que la etapa crítica de la teratogénesis es el primer mes de embarazo, no pareciendo afectar significativamente al desarrollo fetal las exposiciones posteriores al día 28 de la gestación. No hay estudios adecuados y bien controlados con isotretinoína tópica. El uso de este medicamento está absolutamente contraindicado en mujeres embarazadas. Se deben tomar medidas anticonceptivas eficaces no sólo durante su uso, sino al menos, un mes antes y otro después del mismo.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna, aunque la vitamina A (retinoide relacionado) sí se excreta, por lo que se espera que la isotretinoína esté presente en leche. Existe riesgo de manifestaciones tóxicas en el lactante, por lo que se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de isotretinoína en niños no han sido establecidas. Existen casos aislados de niños en que se ha observado cierre epifisario óseo prematuro. También estos pacientes son más sensibles a los efectos secundarios de los retinoides. Uso no recomendado.

Ancianos

No se dispone de experiencia clínica en este grupo de edad.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comunes a isotretinoina son: sequedad de las mucosas, por ejemplo, queilitis labial, epistaxis nasal, conjuntivitis ocular y sequedad de la piel. Algunos de los efectos secundarios asociados con el uso de isotretinoina dependen de la dosis. En general, los efectos secundarios revierten después de modificar la dosis o interrumpir el tratamiento pero algunos persisten una vez finalizado éste.
– Infecciones: Muy raras (<0.01%): [INFECCIONES BACTERIANAS] por Gram positivas (mucocutáneas).
– Sanguíneas: ( >10%): [ANEMIA], [INCREMENTO EN LA VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR], [TROMBOPENIA], [TROMBOCITOSIS]. (1-10%): [NEUTROPENIA]. (<0.01%): [LINFADENOPATIA].
– Hipersensibilidad. (0.01-0.1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ANAFILAXIA].
– Metabólicos y nutricionales: (<0.01%): [DIABETES], [HIPERURICEMIA].
– Psicológicas: (0.01%-0.1%): [DEPRESION]. (<0.01%): [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA], [PSICOSIS], [TENDENCIAS SUICIDAS], suicidio.
– Neurológicas: (1-10%): [CEFALEA]. (<0.01%): [HIPERTENSION INTRACRANEAL] benigna, [CONVULSIONES], [SOMNOLENCIA].
– Oculares: (>10%): [BLEFARITIS], [CONJUNTIVITIS], [SEQUEDAD DE OJOS], [IRRITACION OCULAR]. (<0.01%): [VISION BORROSA], [CATARATAS], [DISCROMATOPSIA] (defectos de la visión cromática), intolerancia de las lentes de contacto, [OPACIFICACIONES DE LA CORNEA], [CEGUERA NOCTURNA], [QUERATITIS], [EDEMA PAPILAR] (como síntoma de hipertensión intracraneal benigna), [FOTOFOBIA].
– Otorrinolaringológicas: (<0.01%): [TRASTORNOS DE LA AUDICION].
– Vasculares: (<0.01%): [VASCULITIS] (por ejemplo, [GRANULOMATOSIS DE WEGENER], vasculitis alérgica).
– Respiratorios, torácicos y mediastínicos: (1-10%): [EPISTAXIS], [SEQUEDAD NASAL], [FARINGITIS].
(<0.01%): [ESPASMO BRONQUIAL] (sobre todo, de pacientes asmáticos), [RONQUERA].
– Digestivos: (<0.01%): [COLITIS], [ENFERMEDAD DE CROHN], [SEQUEDAD DE BOCA], [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [DIARREA] hemorrágica y [ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL], [NAUSEAS], [PANCREATITIS].
– Hepatobiliares: (>10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. (<0.01%): [HEPATITIS].
– Dermatológicas: (>10%): [QUEILITIS], [DERMATITIS], [SEQUEDAD DE PIEL], [DESCAMACION CUTANEA], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] eritematoso, [FRAGILIDAD CUTANEA] (riesgo de lesión por rascado). (0.01- 0.1%): [ALOPECIA]. (<0.01%): [ACNE] fulminante, agravamiento del acné, [ERITEMA] (facial), [FRAGILIDAD CAPILAR], [PETEQUIAS], [HIRSUTISMO], [FRAGILIDAD DE UÑAS], [PANADIZO], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], granuloma piógeno, [HIPERPIGMENTACION CUTANEA], [EXCESO DE SUDORACION].
– Músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: (>1/10): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA], [LUMBALGIA] (sobre todo, entre los adolescentes). (<0.01%): [ARTRITIS], [CALCINOSIS] (calcificación de los ligamentos y tendones), fusión prematura de la epífisis, [HIPEROSTOSIS], disminución de la densidad ósea, [TENDINITIS], [DOLOR OSTEOMUSCULAR].
– Renales y urinarios: (<0.01%): [GLOMERULONEFRITIS].
– Alteraciones analíticas:(>1/10): [HIPERTRIGLICERIDEMIA]. disminución de lipoproteínas de alta densidad. (1-10%): [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERGLUCEMIA], [HEMATURIA], [PROTEINURIA]. Muy raras (0.01%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA].