Acción y mecanismo

La tolterodina es un antagonista competitivo de los receptores colinérgicos, que actúa inhibiendo la contracción de la vejiga urinaria. Está muy relacionado estructuralmente con clorfenamina. Muestra in vivo mayor selectividad por la vejiga urinaria que por las glándulas salivales. El metabolito activo principal de la tolterodina (derivado 5-hidroximetílico) muestra un perfil farmacológico similar al del compuesto original. En los metabolizadores extensos este metabolito contribuye de forma significativa al efecto terapéutico. El efecto del tratamiento aparece en 4 semanas.

Farmacocinética

– Absorción: la tolterodina se absorbe rápidamente. La tolterodina está sujeta a un metabolismo de primer paso en el hígado dando lugar a la formación del derivado 5-hidroximetílico, farmacológicamente equipotente. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetílico alcanzan su concentración sérica máxima 1-3 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es del 17% en los metabolizadores extensos, la gran mayoría de los pacientes, y del 65% en los pacientes con déficit metabólico (desprovistos de CYP2D6). La concentración sérica máxima promedio de tolterodina y su metabolito aumenta de forma proporcional en el intervalo de dosis de 1 a 4 mg. La formulación en cápsulas de liberación prolongada proporciona una absorción más lenta, alcanzándose las concentraciones séricas máximas a las 4 (2-6) horas tras la administración de las cápsulas. Los alimentos no tienen efecto sobre la absorción.
– Distribución: la tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico se unen principalmente a orosomucoide. Las fracciones libres son 3,7% y 36% respectivamente. El volumen de distribución de tolterodina es de 113 L.
– Eliminación: la tolterodina se metaboliza extensamente en el hígado tras su administración por vía oral. La ruta metabólica principal está mediada por el enzima polimórfico CYP2D6, y da lugar a la formación del metabolito 5-hidroximetílico. Un metabolismo adicional da lugar a la formación de los metabolitos ácido 5-carboxílico y ácido 5-carboxílico N-desalquilado, que representan respectivamente el 51% y 29% de los metabolitos recuperados en la orina. Un subgrupo de la población (alrededor del 7%) carece de actividad CYP2D6. La ruta metabólica identificada para estos sujetos (pacientes con déficit metabólico) es la desalquilación vía CYP3A4, dando lugar a la formación de tolterodina N-desalquilada, que no contribuye al efecto clínico. Al resto de la población se les define como metabolizadores extensos. El aclaramiento sistémico de tolterodina en los metabolizadores extensos es de unos 30 L/h. En los pacientes con déficit metabólico, el aclaramiento reducido conduce a concentraciones séricas de tolterodina significativamente más altas (unas 7 veces) y a concentraciones insignificantes de metabolito 5-hidroximetílico. El metabolito 5-hidroximetílico es farmacológicamente activo y equipotente a tolterodina. Debido a las diferencias existentes entre tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico en cuanto a las características de la unión a proteínas plasmáticas, la exposición (AUC) de tolterodina libre en los pacientes con déficit metabólico es similar a la exposición combinada de tolterodina libre y del metabolito 5-hidroximetílico en pacientes con actividad CYP2D6 cuando se administra el mismo régimen de dosificación. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares independientemente del fenotipo. La excreción de radiactividad tras la administración de tolterodina-[ C14] es de aproximadamente el 77% en orina y del 17% en heces. Menos del 1% de la dosis se recupera como fármaco inalterado y alrededor del 4% como metabolito 5-hidroximetílico. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito desalquilado representan el 51% y 29% de la recuperación en orina respectivamente. La semivida aparente para la tolterodina administrada en forma de cápsula es de unas 6 horas en los metabolizadores extensos y de unas 10 horas en los pacientes con déficit metabólico (desprovistos de CYP2D6). Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en cuatro días tras la administración de las cápsulas
– Grupos específicos de pacientes:
Insuficiencia hepática: en pacientes con cirrosis hepática se encontró una exposición dos veces mayor de tolterodina libre y del metabolito 5-hidroximetílico.
Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular del aclaramiento de inulina < 30 ml/min), se duplica la exposición media de tolterodina libre y de su metabolito 5-hidroximetílico. En estos pacientes los niveles plasmáticos de otros metabolitos aumentaron notablemente (hasta 12 veces). Se desconoce la relevancia clínica de la exposición aumentada de estos metabolitos. No se dispone de datos en caso de insuficiencia renal leve a moderada.

Indicaciones

– Tratamiento sintomático de la [INCONTINENCIA URINARIA] y/o de la [POLAQUIURIA] y de la urgencia, que puede producirse en pacientes con síndrome de [VEJIGA HIPERACTIVA].

Posología

– Adultos (oral): 2 mg/12 h ó 4 mg/24 h.
– Insuficiencia hepática e insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) y aparición de efectos adversos intolerables o molestos: 1 mg/12 h o 2 mg/24 h.
– Duración del tratamiento: reevaluar la necesidad de prolongar el tratamiento a los 6 meses.
– Normas para la correcta administración: las cápsulas de liberación prolongada pueden tomarse con o sin alimentos y deben tragarse enteras.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a la tolterodina o excipientes.
– [COLITIS ULCEROSA] severa: puede agravarse la enfermedad.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO] no controlado o [HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA] con [RETENCION URINARIA]: puede producir un aumento de la presión intraocular y de la retención urinaria, provocando un agravamiento de las enfermedades, debido a sus efectos anticolinérgicos.
– [MEGACOLON] tóxico: puede empeorarse.
– [MIASTENIA GRAVE]: puede agravar la enfermedad debido a sus efectos anticolinérgicos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por orina, deberá ajustarse la posología al grado funcional renal.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en hígado, deberá ajustarse la posología al grado funcional hepático. La dosis no debe superar 1 mg dos veces al día.
– [OBSTRUCCION DE LA VEJIGA URINARIA] con riesgo de retención urinaria: puede agravarse debido a sus efectos anticolinérgicos.
– Trastornos obstructivos gastrointestinales, como [ESTENOSIS PILORICA]: dado el riesgo de retención gástrica.
– [NEUROPATIA PERIFERICA].
– [HERNIA DE HIATO]
– [ALTERACIONES DE LA MOTILIDAD]: riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal.
– No deben tomar este fármaco aquellos pacientes que presenten problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción glucosa-galactosa o insuficiencia en sucrasa-isomaltasa.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Interacciones

– Anticolinérgicos: el tratamiento concomitante con otros fármacos que poseen propiedades anticolinérgicas puede resultar en un efecto terapéutico y efectos secundarios más pronunciados. A la inversa, el efecto terapéutico de la tolterodina puede reducirse por la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos. El efecto de procinéticos como metoclopramida y cisaprida puede verse disminuido por la tolterodina.
– Inhibidores enzimáticos: es posible que se produzcan interacciones farmacocinéticas con otros fármacos metabolizados por o que inhiben el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o CYP3A4. Sin embargo, el tratamiento concomitante con fluoxetina (un potente inhibidor de CYP2D6, el cual se metaboliza a norfluoxetina, un inhibidor de CYP3A4), produce únicamente un incremento menor en la exposición combinada de tolterodina libre y el metabolito 5-hidroximetílico equipotente. Esto no da lugar a una interacción clínicamente significativa.
Sí se han registrado datos que indican una posible interacción con keotoconazol que produjo incrementos en los niveles plasmáticos de tolterodina. Hasta que no se disponga de más datos deberán ser tratados con precaución los pacientes con medicación concomitante con inhibidores CYP3A4 más potentes, tales como antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina), agentes antifúngicos (itraconazol y miconazol) y antiproteasas.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en ratones gestantes han mostrado que dosis elevadas causan una reducción del peso fetal, embrioletalidad y un aumento de la incidencia de anomalías fetales (paladar hendido, anomalías digitales, hemorragia intraabdominal, anomalías esqueléticas). No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento se excreta en leche materna, no obstante se ha detectado en leche de ratas observándose reducción temporal en la ganancia de peso en las crías. Uso precautorio.

Niños

No se han determinado todavía la seguridad ni la eficacia en niños. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

No se han registrado diferencias significativas en este grupo de edad. Uso aceptado.

Efectos sobre la conducción

La tolterodina puede causar alteraciones de la acomodación e influir sobre el tiempo de reacción, por este motivo, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada negativamente.

Reacciones adversas

La tolterodina puede causar efectos anticolinérgicos leves o moderados, como sequedad de boca, dispepsia y disminución de la secreción lagrimal.
– Ocasionalmente (>1%): Sequedad de boca, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, vómitos, dolor de cabeza, xeroftalmia, sequedad de piel, somnolencia, nerviosismo, parestesias.
– Raramente (<1%): alteraciones de la acomodación, dolor de pecho.
– Excepcionalmente (<1/1000): reacciones alérgicas, retención urinaria, confusión.

Sobredosis

La dosis más alta de L-tartrato de tolterodina administrada a voluntarios humanos es de 12,8 mg en una dosis única. Los efectos adversos más graves observados fueron alteraciones de la acomodación y dificultades miccionales.
En caso de sobredosis de tolterodina, tratar mediante lavado gástrico y administración de carbón activado. Tratar sintomáticamente como se describe a continuación:
– Efectos anticolinérgicos centrales graves (alucinaciones, excitación intensa): administrar fisostigmina.
– Excitación marcada o convulsiones: administrar benzodiazepinas.
– Insuficiencia respiratoria: debe darse respiración artificial.
– Midriasis: debe colocarse al paciente en una habitación oscura y administrar pilocarpina en gotas oftálmicas.
– Retención urinaria: debe tratarse mediante sondaje.
– Taquicardia: administrar beta bloqueantes.

Acción y mecanismo

La tolterodina es un antagonista competitivo de los receptores colinérgicos, que actúa inhibiendo la contracción de la vejiga urinaria. Está muy relacionado estructuralmente con clorfenamina. Muestra in vivo mayor selectividad por la vejiga urinaria que por las glándulas salivales. El metabolito activo principal de la tolterodina (derivado 5-hidroximetílico) muestra un perfil farmacológico similar al del compuesto original. En los metabolizadores extensos este metabolito contribuye de forma significativa al efecto terapéutico. El efecto del tratamiento aparece en 4 semanas.

Farmacocinética

– Absorción: la tolterodina se absorbe rápidamente. La tolterodina está sujeta a un metabolismo de primer paso en el hígado dando lugar a la formación del derivado 5-hidroximetílico, farmacológicamente equipotente. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetílico alcanzan su concentración sérica máxima 1-3 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es del 17% en los metabolizadores extensos, la gran mayoría de los pacientes, y del 65% en los pacientes con déficit metabólico (desprovistos de CYP2D6). La concentración sérica máxima promedio de tolterodina y su metabolito aumenta de forma proporcional en el intervalo de dosis de 1 a 4 mg. La formulación en cápsulas de liberación prolongada proporciona una absorción más lenta, alcanzándose las concentraciones séricas máximas a las 4 (2-6) horas tras la administración de las cápsulas. Los alimentos no tienen efecto sobre la absorción.
– Distribución: la tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico se unen principalmente a orosomucoide. Las fracciones libres son 3,7% y 36% respectivamente. El volumen de distribución de tolterodina es de 113 L.
– Eliminación: la tolterodina se metaboliza extensamente en el hígado tras su administración por vía oral. La ruta metabólica principal está mediada por el enzima polimórfico CYP2D6, y da lugar a la formación del metabolito 5-hidroximetílico. Un metabolismo adicional da lugar a la formación de los metabolitos ácido 5-carboxílico y ácido 5-carboxílico N-desalquilado, que representan respectivamente el 51% y 29% de los metabolitos recuperados en la orina. Un subgrupo de la población (alrededor del 7%) carece de actividad CYP2D6. La ruta metabólica identificada para estos sujetos (pacientes con déficit metabólico) es la desalquilación vía CYP3A4, dando lugar a la formación de tolterodina N-desalquilada, que no contribuye al efecto clínico. Al resto de la población se les define como metabolizadores extensos. El aclaramiento sistémico de tolterodina en los metabolizadores extensos es de unos 30 L/h. En los pacientes con déficit metabólico, el aclaramiento reducido conduce a concentraciones séricas de tolterodina significativamente más altas (unas 7 veces) y a concentraciones insignificantes de metabolito 5-hidroximetílico. El metabolito 5-hidroximetílico es farmacológicamente activo y equipotente a tolterodina. Debido a las diferencias existentes entre tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico en cuanto a las características de la unión a proteínas plasmáticas, la exposición (AUC) de tolterodina libre en los pacientes con déficit metabólico es similar a la exposición combinada de tolterodina libre y del metabolito 5-hidroximetílico en pacientes con actividad CYP2D6 cuando se administra el mismo régimen de dosificación. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares independientemente del fenotipo. La excreción de radiactividad tras la administración de tolterodina-[ C14] es de aproximadamente el 77% en orina y del 17% en heces. Menos del 1% de la dosis se recupera como fármaco inalterado y alrededor del 4% como metabolito 5-hidroximetílico. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito desalquilado representan el 51% y 29% de la recuperación en orina respectivamente. La semivida aparente para la tolterodina administrada en forma de cápsula es de unas 6 horas en los metabolizadores extensos y de unas 10 horas en los pacientes con déficit metabólico (desprovistos de CYP2D6). Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en cuatro días tras la administración de las cápsulas
– Grupos específicos de pacientes:
Insuficiencia hepática: en pacientes con cirrosis hepática se encontró una exposición dos veces mayor de tolterodina libre y del metabolito 5-hidroximetílico.
Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular del aclaramiento de inulina < 30 ml/min), se duplica la exposición media de tolterodina libre y de su metabolito 5-hidroximetílico. En estos pacientes los niveles plasmáticos de otros metabolitos aumentaron notablemente (hasta 12 veces). Se desconoce la relevancia clínica de la exposición aumentada de estos metabolitos. No se dispone de datos en caso de insuficiencia renal leve a moderada.

Indicaciones

– Tratamiento sintomático de la [INCONTINENCIA URINARIA] y/o de la [POLAQUIURIA] y de la urgencia, que puede producirse en pacientes con síndrome de [VEJIGA HIPERACTIVA].

Posología

– Adultos (oral): 2 mg/12 h ó 4 mg/24 h.
– Insuficiencia hepática e insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) y aparición de efectos adversos intolerables o molestos: 1 mg/12 h o 2 mg/24 h.
– Duración del tratamiento: reevaluar la necesidad de prolongar el tratamiento a los 6 meses.
– Normas para la correcta administración: las cápsulas de liberación prolongada pueden tomarse con o sin alimentos y deben tragarse enteras.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a la tolterodina o excipientes.
– [COLITIS ULCEROSA] severa: puede agravarse la enfermedad.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO] no controlado o [HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA] con [RETENCION URINARIA]: puede producir un aumento de la presión intraocular y de la retención urinaria, provocando un agravamiento de las enfermedades, debido a sus efectos anticolinérgicos.
– [MEGACOLON] tóxico: puede empeorarse.
– [MIASTENIA GRAVE]: puede agravar la enfermedad debido a sus efectos anticolinérgicos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por orina, deberá ajustarse la posología al grado funcional renal.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en hígado, deberá ajustarse la posología al grado funcional hepático. La dosis no debe superar 1 mg dos veces al día.
– [OBSTRUCCION DE LA VEJIGA URINARIA] con riesgo de retención urinaria: puede agravarse debido a sus efectos anticolinérgicos.
– Trastornos obstructivos gastrointestinales, como [ESTENOSIS PILORICA]: dado el riesgo de retención gástrica.
– [NEUROPATIA PERIFERICA].
– [HERNIA DE HIATO]
– [ALTERACIONES DE LA MOTILIDAD]: riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal.
– No deben tomar este fármaco aquellos pacientes que presenten problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción glucosa-galactosa o insuficiencia en sucrasa-isomaltasa.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Interacciones

– Anticolinérgicos: el tratamiento concomitante con otros fármacos que poseen propiedades anticolinérgicas puede resultar en un efecto terapéutico y efectos secundarios más pronunciados. A la inversa, el efecto terapéutico de la tolterodina puede reducirse por la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos. El efecto de procinéticos como metoclopramida y cisaprida puede verse disminuido por la tolterodina.
– Inhibidores enzimáticos: es posible que se produzcan interacciones farmacocinéticas con otros fármacos metabolizados por o que inhiben el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o CYP3A4. Sin embargo, el tratamiento concomitante con fluoxetina (un potente inhibidor de CYP2D6, el cual se metaboliza a norfluoxetina, un inhibidor de CYP3A4), produce únicamente un incremento menor en la exposición combinada de tolterodina libre y el metabolito 5-hidroximetílico equipotente. Esto no da lugar a una interacción clínicamente significativa.
Sí se han registrado datos que indican una posible interacción con keotoconazol que produjo incrementos en los niveles plasmáticos de tolterodina. Hasta que no se disponga de más datos deberán ser tratados con precaución los pacientes con medicación concomitante con inhibidores CYP3A4 más potentes, tales como antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina), agentes antifúngicos (itraconazol y miconazol) y antiproteasas.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en ratones gestantes han mostrado que dosis elevadas causan una reducción del peso fetal, embrioletalidad y un aumento de la incidencia de anomalías fetales (paladar hendido, anomalías digitales, hemorragia intraabdominal, anomalías esqueléticas). No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento se excreta en leche materna, no obstante se ha detectado en leche de ratas observándose reducción temporal en la ganancia de peso en las crías. Uso precautorio.

Niños

No se han determinado todavía la seguridad ni la eficacia en niños. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

No se han registrado diferencias significativas en este grupo de edad. Uso aceptado.

Efectos sobre la conducción

La tolterodina puede causar alteraciones de la acomodación e influir sobre el tiempo de reacción, por este motivo, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada negativamente.

Reacciones adversas

La tolterodina puede causar efectos anticolinérgicos leves o moderados, como sequedad de boca, dispepsia y disminución de la secreción lagrimal.
– Ocasionalmente (>1%): Sequedad de boca, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, vómitos, dolor de cabeza, xeroftalmia, sequedad de piel, somnolencia, nerviosismo, parestesias.
– Raramente (<1%): alteraciones de la acomodación, dolor de pecho.
– Excepcionalmente (<1/1000): reacciones alérgicas, retención urinaria, confusión.

Sobredosis

La dosis más alta de L-tartrato de tolterodina administrada a voluntarios humanos es de 12,8 mg en una dosis única. Los efectos adversos más graves observados fueron alteraciones de la acomodación y dificultades miccionales.
En caso de sobredosis de tolterodina, tratar mediante lavado gástrico y administración de carbón activado. Tratar sintomáticamente como se describe a continuación:
– Efectos anticolinérgicos centrales graves (alucinaciones, excitación intensa): administrar fisostigmina.
– Excitación marcada o convulsiones: administrar benzodiazepinas.
– Insuficiencia respiratoria: debe darse respiración artificial.
– Midriasis: debe colocarse al paciente en una habitación oscura y administrar pilocarpina en gotas oftálmicas.
– Retención urinaria: debe tratarse mediante sondaje.
– Taquicardia: administrar beta bloqueantes.