Acción y mecanismo

– [HIPOCALCEMIANTE], [INHIBIDOR DE LA RESORCION OSEA], [BISFOSFONATO]. El etidronato sódico, al igual que otros difosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato, en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P, más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, presenta una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita, como la resorción ósea por parte de los osteoclastos, al disminuir tanto su número como su actividad. Sin embargo, se desconoce todavía su mecanismo de acción. En menor medida, interfiere también en la formación y en el crecimiento de cristales de fosfato cálcico, pero a dosis superiores a las necesarias para inhibir la disolución de la hidroxiapatita, impidiendo por tanto la formación de calcificaciones ectópicas.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El etidronato se absorbe con gran dificultad por vía oral, presentando una biodisponibilidad del 1-10%. La absorción depende en gran medida de la dosis administrada. A dosis de 5 mg/kg, la biodisponibilidad es del 1-1.5%; a 10 mg/kg asciende al 2.5%, mientras que a 20 mg/kg es del 6-10%.
Alimentos: La presencia de alimentos disminuye la absorción del etidronato, sobre todo aquellos alimentos ricos en calcio, como los lácteos.
– Distribución: Tras la administración oral del etidronato, se produce una acumulación de hasta un 50% de la dosis absorbida en el hueso, mientras que el resto se elimina. No se observan cantidades detectables del principio activo en tejidos blandos. La fijación al hueso es tan intensa, que los efectos terapéuticos pueden llegar a durar hasta más de un año.
La administración parenteral de etidronato en adultos sanos dio lugar a un volumen de distribución de 1.37±0.203 l/kg.
En ratas y conejos se ha comprobado que el etidronato no atraviesa la placenta, aunque se desconoce si lo hace en humanos. Tampoco parece acceder a leche.
– Eliminación: La fracción de etidronato no absorbido se va a eliminar inalterada por las heces. A las 24 horas, cerca del 50% de la dosis absorbida se elimina inalterada en orina. También parece existir una eliminación residual muy lenta desde el hueso, al sufrir éste resorción. La semivida de eliminación media plasmática es de unas 6 horas, aunque en algunos casos puede ser de tan sólo 1 hora. Por su parte, presenta una semivida de eliminación del hueso de hasta 90 días.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El etidronato se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del medicamento.

Indicaciones

– [OSTEOPOROSIS]: Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres que no sigan una terapia hormonal sustitutiva.
– [ENFERMEDAD DE PAGET]: Tratamiento de la enfermedad de Paget. El etidronato es sobre todo útil en caso de enfermedad de Paget poliostótica con dolor y elevación significativa de los marcadores hidroxiprolina urinaria y fosfatasa alcalina sérica.
– [CALCIFICACION]: Prevención y tratamiento de osificaciones heterotópicas debidas a lesión de la médula espinal o por reemplazamiento quirúrgico de la cadera.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Osteoporosis postmenopáusica: El tratamiento de la osteoporosis con etidronato se realiza en ciclos de una duración de 3 meses. Se administrarán 400 mg/24 horas durante 14 días, interrumpiendo la administración del medicamento hasta completar los 3 meses. En los 76 días restantes, se aportarán suplementos de calcio (500 mg/24 horas) y vitamina D (400 UI/24 horas).
Actualmente, no existe experiencia clínica superior a 5 años de tratamiento (lo que representa 20 ciclos de tratamiento), por lo que no se recomienda tratamientos por períodos superiores.
* Enfermedad de Paget: Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 5 mg/kg/24 horas durante un período de tiempo inferior a 6 meses. Dosis superiores a 10 mg/kg/24 horas deben reservarse para aquellos casos en los que haya una imperiosa necesidad de supresión del remodelado óseo anormalmente aumentado, o cuando el paciente requiera una rápida disminución del gasto cardíaco. Este tratamiento debe considerarse cautelosamente y no debe superar los 3 meses de duración.
No se recomienda la utilización de dosis mayores a 20 mg/kg/24 horas.
**Debido a que todos los comprimidos tienen 200 mg de etidronato, el ajuste posológico es aproximado, como viene descrito en el documento multimedia asociado.
Reinstauración del tratamiento: Los tratamientos sucesivos deben reinstaurarse únicamente después de un período mínimo de 3 meses de haber finalizado el ciclo anterior, siempre que sea evidente la reactivación del proceso patológico, y cuando los indicadores bioquímicos de éste hayan aumentado substancialmente o se aproximen a los valores iniciales anteriores al tratamiento (aproximadamente el doble del límite superior normal o el 75% del valor inicial). En ningún caso la duración del tratamiento superará la duración máxima del tratamiento inicial. Se debe evitar la reinstauración prematura del tratamiento.
* Calcificaciones: En caso de reemplazamiento de cadera, se administrarán 20 mg/kg/24 horas durante un máximo de 4 meses (1 mes antes y 3 meses después de la intervención). En lesiones de médula espinal, se administrarán 20 mg/kg/24 horas durante 2 semanas, seguido de 10 mg/kg/24 horas durante 10 semanas.
– Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ácido etidrónico en niños, por lo que no se recomienda su utilización.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Como el etidronato se elimina inalterado por vía renal, puede ser necesario un reajuste posológico en función del grado de esta insuficiencia.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos se deben tomar por vía oral con un vaso de agua o de zumo. El paciente debe permanecer al menos 30 minutos incorporado para evitar la aparición de reacciones esofágicas irritativas. Se recomienda administrar los comprimidos en una toma y en ayunas, para favorecer la absorción del etidronato. Se debe evitar consumir alimentos, sobre todo aquellos ricos en calcio, y medicamentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales 2 horas antes y hasta 2 horas después de la toma de este medicamento. Si aparecen reacciones adversas importantes de tipo gastrointestinal, se puede administrar en varias tomas.
Dosis omitidas: Tomarla lo antes posible. No tomarla si faltara poco tiempo para la dosis siguiente ni duplicar la dosis.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los difosfonatos o a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del etidronato en estos pacientes, por lo que no se recomienda la utilización del mismo en estos pacientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. En el caso de una insuficiencia renal leve o moderada, (CLcr entre 30-90 ml/minuto), puede producirse una acumulación del etidronato, aunque normalmente no es necesario un reajuste posológico. Además, el etidronato a altas dosis puede resultar nefrotóxico. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) no se ha estudiado la eficacia y seguridad del etidronato, por lo que no se recomienda su uso.
– [DIARREA CRONICA] y [ENTEROCOLITIS]. Se debe tener precaución en estos pacientes, ya que el etidronato a altas dosis puede potenciar la motilidad intestinal y potenciar las diarreas.
– [OSTEOMALACIA]. En tratamientos durante largos períodos de tiempo, el ácido etidrónico puede dar lugar a una osteomalacia leve o moderada, por lo que se debe tener precaución en pacientes con este cuadro, ya que podría agravarse.
– Patologías irritativas de la mucosa digestiva, como [ULCERA PEPTICA] o [GASTRITIS]. El etidronato, al igual que otros difosfonatos, puede dar lugar a irritación de la mucosa digestiva, por lo que puede empeorar el cuadro y dar lugar a úlceras sangrantes.
– Situaciones en las que el tránsito esofágico esté dificultado o impedido ([ESTENOSIS ESOFAGICA] o [ACALASIA]) o en que exista una incapacidad por parte del paciente para permanecer erguido al menos durante 30 minutos. En el caso de patologías que dificultan el tránsito esofágico, el etidronato puede producir irritación de la mucosa esofágica.
– [OSTEONECROSIS]: En pacientes con cáncer que han recibido tratamiento combinado de bifosfonatos, por vía intravenosa y oral, se ha descrito osteonecrosis mandibular, asociada generalmente a la extracción dental y/o a infección local (incluida la osteomielitis). Algunos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticoides. También se ha descrito osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis recibiendo bifosfonatos orales.
– Enfermedad de Paget. La respuesta a la terapia con etidronato puede ser lenta, por lo que no se debe incrementar la dosis prematuramente, ni reiniciarla antes de 3 meses.
Además, en pacientes con enfermedad de Paget tratados con etidronato por vía oral a dosis superiores a 20 mg/kg/24 horas o durante períodos superiores a 6 meses, han aparecido casos de osteomalacia y aumento de la frecuencia de fracturas, ya que el etidronato puede inhibir el crecimiento de cristales de hidroxiapatita. Estas fracturas son más frecuentes en aquellos pacientes con enfermedad de Paget severa y extendida, con historial de múltiples fracturas o con enfermedad de Paget de rápida evolución. El riesgo de fracturas disminuye con tratamientos discontinuos.
– [DOLOR OSTEOMUSCULAR]: Se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los comprimidos se deben ingerir con un vaso entero de agua.
– Se recomienda no consumir alimentos, sobre todo aquellos ricos en calcio, y medicamentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales 2 horas antes y hasta 2 horas después de la toma de este medicamento.
– Tras la toma del medicamento se debe permanecer erguido durante al menos media hora. Por tanto, se recomienda no tomar este medicamento antes de levantarse ni antes de acostarse.
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta dificultad o dolor al tragar, dolor en el pecho, hiperacidez gástrica o dolor de huesos.
– Se debe administrar un aporte adecuado de calcio y vitamina D en aquellos pacientes tratados con difosfonatos.
– Los efectos pueden tardar en aparecer hasta 1-3 meses, por lo que no se debe modificar la posología ni mucho menos suspender el tratamiento sin prescripción médica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Aunque el etidronato puede producir daño renal cuando se administra por vía parenteral, no se ha observado este efecto en pacientes tratados con este medicamento por vía oral. Sin embargo, se aconseja monitorizar la funcionalidad renal para prevenir cualquier tipo de daño.
– Se recomienda controlar los niveles séricos de fosfato y fosfatasa alcalina, y si es posible de hidroxiprolina urinaria, al inicio del tratamiento y trimestralmente. Si después de tres meses de tratamiento con etidronato los valores iniciales de estos indicadores no se han reducido un 25% como mínimo, el paciente puede ser resistente al tratamiento. Si la concentración sérica de fosfato no ha variado en el paciente “resistente”, puede considerarse un aumento de la dosis prescrita de medicamento, ya que la absorción de cantidades farmacológicamente activas de éste va típicamente acompañada de un aumento de la fosfatemia del paciente. Este aumento está normalmente correlacionado con la disminución de los indicadores bioquímicos de la enfermedad. Si el aumento de la concentración sérica de fosfato por encima del valor superior normal durante tres o más meses no va acompañado de la evidencia clínica o bioquímica de remisión de la enfermedad, debería considerarse la interrupción del tratamiento al ser probable que la enfermedad sea resistente a la acción del medicamento.
– En pacientes con factores de riesgo (por ejemplo, cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, mala higiene dental), se debería considerar una revisión dental con medidas odontologicas preventivas antes del tratamiento con bifosfonatos. Durante el tratamiento, estos pacientes deberían evitar, a ser posible, intervenciones dentales invasivas. Para aquellos pacientes que desarrollen una osteonecrosis mandibular durante la terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta enfermedad. Para aquellos pacientes que requieran tratamientos dentales, no se dispone de datos que sugieran que la discontinuación del tratamiento con bisfosfatos reduzca el riesgo de la osteonecrosis de la mandibula. En base a la valoración beneficio/riesgo el médico decidirá cual es el tratamiento a aplicar a cada paciente.

Interacciones

– Aminoglucósidos. El etidronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como los aminoglucósidos.
– Antiácidos de magnesio y/o aluminio. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el magnesio y el aluminio podrían disminuir la biodisponibilidad del etidronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el etidronato al menos 2 horas.
– Suplementos de calcio o hierro. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el hierro y el calcio podrían disminuir la biodisponibilidad del etidronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el etidronato al menos 2 horas.
– Warfarina. En algunos pacientes tratados con warfarina y etidronato, se han producido en ocasiones aumentos en los tiempos de protrombina. Se debe monitorizar los tiempos de protrombina en aquellos pacientes que reciban etidronato y warfarina.
– Alimentos: La presencia de alimentos puede disminuir la absorción del etidronato por lo que se recomienda administrar en ayunas (Véase Farmacocinética: Absorción).

Análisis clínicos

– Calcio. Puede dar lugar a una disminución leve de la calcemia.
– Fosfato. Puede producirse un aumento transitorio de la fosfatemia, que vuelve a los valores normales a las 2-4 semanas.

Embarazo

Categoría C. En ensayos con animales, el etidronato ha producido anormalidades del esqueleto cuando se administra a dosis de 300 mg/kg, lo que constituye 15-60 veces las dosis empleadas en humanos. Sin embargo no existen estudios bien controlados en humanos, por lo que sólo se recomienda el uso de este medicamento si los beneficios superan los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el etidronato accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del etidronato en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad. El etidronato se ha utilizado en niños para prevenir osificaciones heterotópicas o calcificaciones en tejidos blandos. Se detectó un síndrome raquítico con dosis superiores a 10mg/kg/24 horas, durante períodos de tiempo prolongados (más de 1 año). Los cambios radiológicos de las epífisis asociados con la mineralización retardada del nuevo hueso y cartílago, así como otros síntomas referidos, son reversibles cuando se retira la medicación.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. No obstante, en ancianos con insuficiencia renal puede ser necesario reajustar la dosis.

Reacciones adversas

El etidronato suele ser bien tolerado y no suele producir reacciones adversas, sobre todo cuando se administra por vía oral y a dosis de 5 mg/kg. Las reacciones adversas son dependientes de la dosis, por lo que su frecuencia puede aumentar con la dosificación:
– Digestivas: Raramente aparecen reacciones como [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS], [FLATULENCIA], [DOLOR ABDOMINAL], [ESTREÑIMIENTO] y [MELENA] oculta. A dosis de 5 mg/kg/24 horas, la frecuencia es del 6.7%, similar a las producidas por placebo. Cuando se administran dosis de 10-20 mg/kg/24 horas, la frecuencia puede ascender al 20-30%. La frecuencia de las reacciones adversas se puede disminuir si se fracciona la dosis en varias tomas.
– Hidroelectrolíticas: En raras ocasiones puede producir [HIPERFOSFATEMIA] (hasta 7 mg/dl), especialmente a dosis de 10-20 mg/kg/24 horas. Normalmente los niveles elevados de fosfato vuelven a la normalidad pasadas 2-4 semanas.
– Osteomusculares: En ocasiones puede producirse [DOLOR OSEO] (10% a 5 mg/kg/24 horas y 20% a dosis mayores) y más raramente, aumento de la incidencia de [FRACTURA OSEA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ARTRITIS] y [MIALGIA]. Puede dar lugar en ocasiones puntuales a [OSTEOMALACIA], sobre todo a altas dosis y durante tratamientos crónicos. Se han comunicado casos aislados de [OSTEONECROSIS] mandibular, principalmente en pacientes que habían recibido tratamiento previo con aminobifosfonatos, como zoledronato y pamidronato.
– Hematológicas: Muy raramente se han reportado casos de [AGRANULOCITOSIS], [PANCITOPENIA] y [LEUCOPENIA], aunque no se ha establecido una clara relación causa-efecto con el etidronato.
– Alérgicas/dermatológicas: En casos excepcionales, pueden aparecer [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], con [ANGIOEDEMA], [URTICARIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [PRURITO].
– Generales: Se han descrito en menos del 5% de las pacientes bajo tratamiento cíclico intermitente, [CALAMBRES MUSCULARES] en las piernas, de carácter leve, pasajero y normalmente nocturnos. Sin embargo parecen estar asociados a otras condiciones subyacentes.

Sobredosis

Síntomas: La administración de grandes dosis de ácido etidrónico puede dar lugar en algunos pacientes a hipocalcemia y a vómitos.
Tratamiento: El tratamiento a seguir en caso de una sobredosis es realizar un lavado de estómago, seguido de todas aquellas medidas dirigidas a paliar la posible hipocalcemia, como la administración de sales parenterales de calcio.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, ácido etidrónico (Osteum, Viñas, 1997).
– Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A et al. Farmacología Humana. Masson, Barcelona. 3ª Edición, 1997.
– Micromedex.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.