Acción y mecanismo

Analgésico opiáceo, agonista puro. Derivado fenantrénico, es el principal alcaloide del opio y prototipo del resto de agonistas opiáceos. La morfina actúa como agonista de los receptores de opiáceos en el SNC, especialmente en los receptores mu y en menor grado en los kappa. Se piensa que los receptores mu son los mediadores de la analgesia supraespinal, depresión respiratoria y euforia, y que los kappa intervienen en la analgesia espinal, miosis y sedación. La morfina también ejerce un efecto directo sobre el plexo nervioso de la pared intestinal, causando estreñimiento.
El mecanismo por el cual los opioides mejoran la disnea asociada a insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar no está completamente aclarado. Los opiodes originan vasodilatación periférica, reducen la resistencia periférica e inhiben la respuesta de los barorreceptores, también diminuyen el reflejo vasoconstrictor causado por el aumento de la PC02, reducienco, por tanto, la disnea y la ansiedad asociada.

Farmacocinética

Vía oral, im, iv: Su biodisponibilidad es del 38% debido a que sufre un amplio metabolismo de primer paso. Tmax=2-4 h, vía oral. El comienzo de la acción es de 10-30 min (im, sc), el tiempo hasta el efecto máximo es de 30-60 min (im), 50-90 min (sc), 20 min (iv), 1-2 h (oral de liberación inmediata). La duración de la acción analgésica es de 4-5 h (im, sc, iv), 4-5 h (oral de liberación inmediata), 12 h (liberación prolongada), hasta 24 h (epidural). El grado de unión a proteinas plamáticas es del 35%. Es metabolizada principalmente en el hígado donde se conjuga con ácido glucurónico dando lugar entre otros a: morfina- 6-glucurónido (con actividad analgésica especialmente cuando la morfina se admistra a dosis repetidas), normorfina y codeína. Se elimina mayoritariamente con la orina, y un 10% con las heces en forma de derivados conjugados. El 90% se excreta a las 24 horas.
Su semivida de eliminación es de 2-3 h (fármaco) y 2.4-6.7 h (morfina-3-glucurónido, metabolito inactivo).

Indicaciones

– [DOLOR]: Tratamiento prolongado del dolor crónico intenso y para el alivio de los dolores post-operatorios.

Posología

– Oral:.
Adultos, 10-30 mg/4 h.
* Formas retardadas, inicialmente 10-30 mg/12 h, en pacientes que no están siendo tratados con analgésicos potentes. En caso necesario incrementar la dosis en un 30-50%/día, hasta alcanzar la dosis eficaz, siempre administrada cada 12 h.
* Forma retard unicontinus, 30-200 mg/24. La dosis depende de la intensidad del dolor, la edad del paciente y la historia del paciente con terapia analgésica. En pacientes con dolor intenso no adecuadamente controlados, y que no reciben opioides, se aconseja calcular la dosis mediante el uso de morfina de liberación normal antes de pasar a la administración retard.
* Comprimidos efervescentes: deben disolverse en 125 ml (medio vaso) de agua, y esperar hasta su completa disolución antes de su administración. La dosis inicial usual de sulfato de morfina en adultos es de 20 mg (1 comprimido efervescente), administrada cada 4 – 6 horas. La dosis se puede incrementar en un 30-50%/día, hasta alcanzar la dosis eficaz. La dosis máxima recomendada es de 30 mg de sulfato de morfina, administrada cada 4 – 6 horas. Los comprimidos efervescentes no deben dividirse por lo que no se recomienda su uso en menores de 12 años.
Los pacientes con dolor, que actualmente reciban opioides débiles deberán comenzar con:
a) > 70 kg peso: 60 mg/24 h.
b) < 70 kg o ancianos: 30 mg/24 h. Si el dolor aumenta pueden incrementarse las dosis hasta aliviar el dolor. Los incrementos deberán ser del 30-50% de la dosis.
– Cambio de morfina oral a morfina retard: administrar la misma dosis total diaria, pero cada 12 h ó 24 (según la forma retard), comenzando 4 h después de la última dosis de morfina normal.
– Cambio de morfina parenteral a morfina oral retard: dosis oral equivalente al incremento del 50-100% la dosis de morfina parenteral. En estos pacientes se requiere un ajuste individual de la dosis.
Niños mayores de 1 año: Dolor oncológico intenso, dosis inicial de 0.4-1.6 mg/kg/día.
– Vía sc, im. Adultos; dolor, 5-20 (10) mg/4 h; analgesia durante el parto, 10 mg. Niños; 0,1-0,2 mg/kg/4 h, sin superar los 15 mg.
– Vía iv. Adultos; dolor asociado a infarto, 2-15 mg, pudiendo administrarse dosis en aumento (1-3 mg) hasta cada 5 min. En administración iv contínua, el ritmo inicial recomendado en adultos es de 0,8-10 mg/h, ajustándolo posteriormente en función de la respuesta a un máximo de 80 mg/h. En casos de dolor especialmente intenso se han utilizado velocidades de infusión iv de hasta 440 mg/h. Niños: 0,03-0,15 mg/kg/h (dolor crónico); 0,1-0,4 mg/kg/h (dolor postoperatorio); dosis máxima en recién nacidos, 0,02 mg/kg/h.
– Epidural (lumbar). Adultos; 5 mg. En caso necesario, administrar al cabo de una hora dosis adicionales de 1 ó 2 mg, sin superar la dosis total de 10 mg/24 h.
– Intratecal (lumbar). Adultos; 0,2-1 mg/24 h.
Los ancianos y pacientes debilitados pueden precisar dosis inferiores a las correspondientes a los adultos.
– Normas para la correcta administración: Las formas orales de liberación controlada deben ser tragadas enteras con un poco de líquido.

Contraindicaciones

– Alergia a morfina o [ALERGIA A OPIOIDES].
– [DEPRESION RESPIRATORIA]: Insuficiencia o depresión respiratoria sin respiración asistida. [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA] grave: los efectos depresores respiratorios de los opiáceos, pueden exacerbar estas situaciones.

Precauciones

– [HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA] o [OBSTRUCCION URETRAL]: los opiáceos pueden producir retención urinaria.
– [ASMA]: los analgésicos opiáceos pueden deprimir la función respiratoria y aumentar la resistencia de las vías respiratorias en estos pacientes.
– [ALCOHOLISMO CRONICO] o [DEPENDENCIA A OPIACEOS]: debido a la predisposición del paciente a la drogadicción.
– [DISCINESIA BILIAR]: puede producir contracción de la vesícula biliar.
– [ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL] grave: puede aumentar el riesgo de megacolon tóxico, especialmente con dosis repetidas.
– [HIPOTIROIDISMO]: aumento del riesgo de depresión respiratoria y de depresión prolongada del sistema nervioso central. Se aconseja reducir la dosis en estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al gradiente de incapacidad funcional del mismo. En algunos pacientes (no en todos) con insuficiencia hepática, puede precipitar un estado de coma.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la posología de acuerdo al grado de funcionalismo renal. Además los opiáceos causan retención urinaria.
– [HIPERTENSION INTRACRANEAL] o lesión cerebral: elevan aún más la presión del líquido cefalorraquídeo. Además también pueden producir sedación y cambios en las pupilas que pueden enmascarar el curso clínico de la lesión craneal.
– Conducción de vehículos: no se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de maquinaria de precisión durante los primeros días de tratamiento, debido al riesgo de aparición de somnolencia, visión borrosa, etc.
– [DEPENDENCIA A OPIACEOS]: la administración prolongada puede originar dependencia física, psíquica y tolerancia.
– Los pacientes que vayan a ser sometidos a cordotomía u a otros procedimientos quirúrgicos para el alivio del dolor, no deben recibir morfina durante las 24 horas previas a la operación.
– Sustituciones formas retard: no es posible asegurar la bioequivalencia entre las diferentes marcas de morfina de liberación retardada o controlada, por tanto, no se aconseja la sustitución de una marca por otra, sin retitulación y evaluación clínica.

Advertencias/consejos

La administración repetida puede ocasionar dependencia y tolerancia. Existe tolerancia cruzada y dependencia cruzada entre opiáceos que actúen en los mismos receptores del dolor. La interrupción brusca de un tratamiento, en pacientes con dependencia física, puede precipitar un síndrome de abstinencia. También pueden presentarse síntomas de abstinencia después de la administración de un antagonista
opiáceo (naloxona, naltrexona) o de una agonista/antagonista (pentazocina) a pacientes con dependencia a opiáceos.

Interacciones

– Alcohol etílico: hay estudios con otros analgésicos opioides (dextropropoxifeno) en los que se ha registrado potenciación mutua de la toxicidad, con aumento de la depresión central (evitar la ingestión de bebidas alcohólicas).
– Aldesleukina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, por posible acumulación de metabolito morfina-6-glucurónido, causado por la nefrotoxicidad de aldesleukina.
– Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina, desipramina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de morfina, con posible potenciación de su acción.
– Betabloqueantes (propranolol): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de morfina.
– Cimetidina: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de morfina, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Fluoxetina: hay algún estudio en el que se ha registrado antagonismo con el efecto de la morfina. No se ha establecido el mecanismo.
– Hipnóticos (secobarbital): hay estudios en los que se ha registrado potenciación mutua de los efectos depresores respiratorios.
– Metoclopramida: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la velocidad y duración del efecto de morfina, por aumento de su absorción.
– Mexiletina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de la absorción oral de mexiletina, con posible inhibición de su efecto antiarrítmico.
– Prometazina: posible potenciación de los efectos depresores sobre el SNC.
– Rifampicina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de morfina, con riesgo de disminución de su actividad analgésica.
– Sertralina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de sertralina, por adición de sus efectos serotonínicos.
Este medicamento puede alterar el valor de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de creatina kinasa y prolactina. Reducción (biológica) de testosterona.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ratas no registraron efectos teratógenos, pero sí se registró un aumento de la mortalidad de las crías y un retraso en el crecimiento a dosis narcóticas para el animal. Los analgésicos opiáceos atraviesan la placenta. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Con el uso ilícito o prolongado, se produce dependencia materna y síndrome de abstinencia neonatal (irritabilidad, llanto excesivo, bostezos, estornudos, aumento de la tasa de respiración, temblores, hiperreflexia, fiebre, vómitos, incremento de las heces y diarrea). El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Parto y alumbramiento: El uso durante el parto (incluso cesárea) puede producir depresión respiratoria y efectos psico-fisiológicos en el neonato, especialmente en prematuros (en cualquier caso, sí se utiliza durante el parto, se deberá disponer de un antídoto específico [naloxona] para el niño, además de extrema precaución si se espera un niño prematuro); así mismo, la morfina puede prolongar el parto, especialmente la segunda fase.

Lactancia

La morfina se excreta con la leche materna. Los primeros estudios indican que se excretan cantidades traza de morfina con la leche materna, no obstante, un estudio más reciente midió concentraciones mucho mayores, lo cual indica que el neonato podría estar expuesto a dosis clínicamente significativas, sin embargo no se observaron efectos adversos en el lactante. Se desconocen los efectos a largo término sobre el comportamiento y desarrollo. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de morfina a dosis analgésicas habituales compatible con la lactancia materna, no obstante, se recomienda precaución hasta que los datos arriba expuestos sean confirmados; algunos expertos recomiendan interrumpir la lactancia 4-6 h después de la administración del fármaco. No se recomienda el uso prolongado o de dosis altas.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de morfina en neonatos no han sido establecidas. Los pacientes pediátricos, especialmente los recién nacidos, muestran mayor sensibilidad al efecto depresor respiratorio de los derivados opiáceos, siendo muy sensibles los niños prematuros a causa de la inmadurez de su barrera hemato-encefálica. En los niños es también más probable la excitación paradójica. Uso no recomendado en neonatos. Este fármaco debe administrarse en niños en casos excepcionales, de manera precautoria y utilizando dosis cuidadosamente calculadas según su masa corporal.
MST-CONTINUS ”
10″, “30”, “60”, ”
100″: No se aconseja su uso en pediatría.
MST-CONTINUS “5”, ”
15″: Dosis establecida para dolor oncológico intenso. Uso no recomendado para el tratamiento del dolor postoperatorio.
SEVREDOL: Uso no recomendado en menores de 5 años.
SKENAN: No se aconseja su uso en pediatría.
Formas parenterales: Uso precautorio. Ajustar la dosis según la masa corporal.

Ancianos

Los pacientes geriátricos muestran mayor sensibilidad al efecto depresor respiratorio de los derivados opiáceos. También son más propensos a padecer hipertrofia prostática y disfunción renal asociada con la edad, teniendo mayor probabilidad de efectos adversos por retención urinaria inducida por analgésicos opiáceos. Además, los ancianos pueden presentar una reducción del metabolismo o eliminación de estos fármacos. Se aconsejan dosis menores o intervalos de dosificación más largos que son, en general, eficaces terapéuticamente.

Efectos sobre la conducción

Los analgésicos narcóticos pueden producir somnolencia, disminución de la alerta psíquica, e incluso vértigo. Por ello, no conduzca o maneje maquinaria compleja hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de morfina son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de analgésicos opiáceos, aunque de forma más acentuada, y los efectos aparecen con más frecuencia. En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central y a los aparatos digestivo y respiratorio. Los efectos adversos más característicos son:
-Frecuentemente (10-25%): náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia, desorientación, sudoración, euforia; con tratamientos prolongados: tolerancia.
-Ocasionalmente (1-9%): cefalea, agitación, temblor, convulsiones, alteraciones del humor (ansiedad, depresión), rigidez muscular, alucinaciones, insomnio, hipertensión intracraneal, sequedad de boca, espasmo de laringe, diarrea, calambres abdominales, alteraciones del gusto, taquicardia, bradicardia, hipertensión, hipotensión, colapso, depresión respiratoria, apnea, parada cardíaca, retención urinaria, reducción de la líbido, impotencia, visión borrosa, nistagmo, diplopia, miosis, edema, prurito, urticaria, erupciones exantemáticas, dermatitis de contacto, dolor en el punto de inyección.
-Raramente (<1%): reacción anafiláctica después de la inyección iv.

Sobredosis

– Síntomas: Pupilas puntiformes, abotargamiento, respiraciones superficiales, espasticidad, insuficiencia respiratoria.
– Tratamiento: No administrar eméticos. Lavado gástrico, carbón activado, respiración asistida; naloxona 5 µg/kg iv. para despertar al paciente y mejorar la respiración; si el paciente no responde, 2-20 mg de naloxona (se puede repetir hasta 10-20 veces); líquidos iv para facilitar la circulación.

Dopajes

La morfina es una sustancia prohibida durante la competición.