Acción y mecanismo

El clorazepato dipotásico pertenece al grupo de las benzodiazepinas que poseen propiedades ansiolíticas, hipnoticosedantes, miorrelajantes y anticonvulsivantes. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-amino-butírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro y que controla la actividad de las vías nerviosas responsables de la agitación y de la ansiedad, cuando dichas vías tienen una función exacerbada. Su biotransformación gástrica conduce al metabolito activo, N-desmetildiazepam (nordiazepam), que asegura una acción mantenida durante las 24 horas siguientes a su ingestión. El clorazepato dipotásico facilita la unión del GABA con el receptor GABAérgico.
El GABOB es un hidroxiderivado del GABA, con una acción anticonvulsivante de 5 a 10 veces superior a la del GABA. Útil en varios trastornos neurológicos, incluso como coadyuvante en el tratamiento de la epilepsia.
Piridoxina clorhidrato es un factor vitamínico (Vitamina B6), que participa como cofactor enzimático en numerosas reacciones bioquímicas implicadas en el fraccionamiento digestivo de las proteínas y aminoácidos y, en menor medida, en el de los lípidos y glúcidos. Participa en la síntesis de ácidos nucleicos. También es capaz de prevenir las convulsiones producidas por la isoniazida, que se deben a la deficiencia de Vitamina B6.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad im es prácticamente total. Cuando se administra en forma oral, se descarboxila rápidamente a pH ácido del estómago, dando lugar a N-desmetildiazepam (nordiazepam) que es rápidamente absorbido, con una biodisponibilidad oral del 50%. El N-desmetildiazepam es el principal metabolito activo del diazepam, su Tmax=1 h. Una gran parte del clorazepato (> 80%) se transforma en N-desmetildiazepam del que depende mayoritariamente el efecto farmacológico. La duración de la acción es de al menos 6 h.
– Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas del N-desmetildiazepam es del 98%, con un Vd de 0.45 L/kg (adultos), 1.24L/kg (ancianos) y 1.52 kg/L (obesos)
– Metabolismo: El clorazepato inalterado y el N-desmetildiazepam se metabolizan en el hígado a derivados conjugados de oxacepam, sin actividad farmacológica.
– Eliminación: Se eliminan mayoritariamente por la orina en forma de derivados conjugados. La semivida de eliminación del N-desmetildiazepam es de 40-60 h (rango 40-96 h), disminuye en pacientes fumadores (30 h).
No es dializable.

Indicaciones

– [ANSIEDAD]: Estados de ansiedad, aislados o asociados a una afección orgánica, con o sin insomnio.
– Estados depresivos con componente ansioso, desde la inquietud a la angustia.
– Trastornos del comportamiento debidos a la ansiedad: irritabilidad y trastornos del carácter, hiperemotividad y conflictos afectivos.
– Distonías neurovegetativas de intensidad moderada.
– Ansiedad ligada a una intervención quirúrgica.
– [INSOMNIO].
– [SINDROME DE ABSTINENCIA ALCOHOLICA].
Las formas parenterales están indicadas en casos de urgencia.

Posología

– Vía oral. Adultos: 5 mg/8-24 h. En las indicaciones psiquiátricas: 20 mg/8 h, o bien 25 mg/8-24 h.
Niños mayores de 1 año: 0,25 mg/kg/12 h, hasta un máximo de 1 mg/kg/12 h (2 mg/kg/día).
– Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. En general, suele bastar con reducir en un 25% la dosis cada semana (a lo largo de cuatro). Sin embargo, algunos pacientes pueden precisar períodos más prolongados (hasta ocho semanas). En pacientes hospitalizados, la supresión puede hacerse de forma más rápida (reduciendo la dosis en un 10% diariamente).

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento es para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad (8-12 semanas) y/o el insomnio (2-4 semanas).
– Tome el medicamento justo antes de acostarse (en caso de insomnio). Si se despierta, no tome una segunda dosis en una misma noche.
– Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– El tabaco puede disminuir la acción de este medicamento.
– La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse alterada
– El uso prolongado puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
– Se ha observado tolerancia a la acción después de varias semanas de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Vigilar al paciente de posible sedación residual, amnesia anterógrada, tolerancia, dependencia y síntomas de rebote tras la interrupción del tratamiento.
– Al iniciar la terapia se debe prever su duración y valorar los estados asociados al insomnio, con reevaluación periódica del tratamiento.
– La duración del tratamiento debe ser la más corta posible y no debe exceder las 8-12 semanas incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación. Si hay que prolongar el tratamiento, se hará durante períodos limitados, con reevaluaciones repetidas del estado del paciente.
– El tratamiento se debe suspender de forma gradual Ej: un 25% cada semana a lo largo de cuatro, aunque algunos pacientes pueden precisar periodos de hasta 8 semanas.
– El riesgo de insomnio por rebote y la tolerancia se reducen si el tratamiento dura poco tiempo y se disminuye progresivamente la dosis.
– La dosis de inicio será la más baja eficaz para prevenir el desarrollo de ataxia o sedación excesiva, no superándose nunca la dosis máxima establecida para cada fármaco.

Interacciones

– Alcohol etílico y otros depresores centrales: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central.
– Anticonceptivos orales (estrógenos): hay estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, lorazepam) en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Betabloqueantes (metoprolol, propranolol): hay algún estudio con otras benzodiazepinas (bromazepam, diazepam) en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Cimetidina/disulfiram: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Fluvoxamina: hay algún estudio con otras benzodiazepinas (bromazepam) en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Levodopa: hay estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del metabolismo de clorazepato, pudiendo ser necesario un ajuste de la posología en fumadores.
– Valproico: hay estudios con otras benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre animales no han registrado efectos teratógenos. Otras benzodiazepinas atraviesan la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

Se ignora si el clorazepato se excreta con la leche materna, no obstante, la mayoría de las benzodiazepinas sí se excretan. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiazepinas en metabolitos inactivos. Se recomienda especial control clínico.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción corta. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros fármacos depresores del SNC o si se combina con alcohol u otras drogas. Se manifiesta generalmente por depresión del SNC, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargo; disartria en casos más serios, pueden aparecer ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiaca, coma y muerte. Si hay depresión respiratoria o depresión profunda del SNC puede indicar la presencia de otros depresores del SNC.
– Tratamiento: Inducir el vómito (antes de una hora) si conserva la consciencia. No se recomienda inducir el vómito si existe riesgo de aspiración. Si hay inconsciencia realizars un lavado gástrico con conservación de la vía aérea. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
*Antídoto: En intoxicaciones severas (sedación profunda, depresión respiratoria o coma) puede añadirse al tratamiento anterior flumazenilo: 0.2 mg iv (0,01 mg/kg en niños mayores de 1 año), durante 15 seg, si no hay respuesta en 60 seg, dosis adicionales de 0.1 mg (0.01 mg/kg en niños) que pueden repetirse cada 60 seg (máximo 4 veces en niños), rango de dosis usual 0.3-0.6 mg; dosis máxima 1 mg (en cuidados intensivos 2 mg; en niños 0,05 mg/kg ó 1 mg). En caso de reaparecer somnolencia, puede ser útil una perfusión iv de 0,1-0,4 mg/h (0.1 mg/ml de flumazenilo en 500 ml de glucosa 5% o ClNa 0.9%), ajustando de acuerdo al nivel de conciencia. Detenerse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
En los pacientes que toman benzodiazepinas de forma crónica, en sobredosis por antidepresivos cíclicos o en epilepsia, debe tenerse especial cuidado al administrarles flumazenilo ya que dicha asociación de fármacos puede aumentar el riesgo de convulsiones.
– La diuresis forzada y la hemodiálisis no son eficaces.