Acción y mecanismo

Antineoplásico de tipo antraciclínico, del grupo de los intercalantes de ADN. Actúa intercalándose entre las parejas de bases de la doble hebra de ADN, promoviendo la deformación de la cadena, además de otros cambios químicos importantes, bloqueando la topoisomerasa II. Actúa preferentemente sobre la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular, aunque también actúa durante la fase G2 (postsíntesis).

Farmacocinética

Vía iv: la doxorubicina se metaboliza en plasma y en hígado, siendo su principal metabolito activo el doxorubicinol. El 80% de la dosis se excreta vía biliar (un aumento de la concentración de bilirrubina plasmática es indicativo para la reducción de la dosis). Su semivida de eliminación es de 26-28 h.

Indicaciones

– En combinación con otros antineoplásicos en:
* [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA] (excepto leucemia linfática aguda de bajo riesgo en niños).
* [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA].
* [ENFERMEDAD DE HODGKIN] y [LINFOMA NO HODGKINIANO].
* [OSTEOSARCOMA], [SARCOMA DE EWING], [SARCOMA] de tejidos blandos en adultos.
* [CANCER DE MAMA] metastásico, [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE PULMON] de células pequeñas y [CANCER DE VEJIGA].
* [NEUROBLASTOMA].
* [TUMOR DE WILMS].
– Como agente único: tratamiento y profilaxis del carcinoma superficial de vejiga.

Posología

La dosis depende del tipo de tumor, función hepática y quimioterapia concurrente. No debe superarse la dosis máxima acumulativa de 550 mg/m2.
– Adultos, iv:
* Como agente único: 60-75 mg/m2, cada 21 días, o bien, 20 mg/m2 durante 3 días consecutivos, una vez cada 3 semanas (menor incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva). Dosis inferiores a 60 mg/m2 se recomiendan a pacientes con reserva medular reducida debido a edad avanzada, a terapias anteriores o a infiltración neoplásica medular.
* En combinación con otros antineoplásicos: 50-75 mg/m2.
– Niños, iv:
* Como agente único: 75-90 mg/m2, o bien 30 mg/m2/día durante 3 días, repetidos cada 4 semanas. Hay riesgo de mielototoxicidad, con el punto culminante a los 10-12 días de iniciado el tratamiento, pero seguida normalmente de una pronta recuperación.
* En combinación con otros antineoplásicos; 50-75 mg/m2.
La dosis total de doxorubicina no debe superar 550 mg/m2 de superficie corporal, ni 450 mg/m2 en pacientes que hayan sido irradiados previamente en el tórax, enfermedad cardiaca o que están siendo tratados con otros antineoplásicos cardiotóxicos.
– Insuficiencia hepática: mitad de la dosis normal, cuando la bilirrubinemia esté en torno a 1.2-3 mg/dl y la retención de bromosulfonaftaleina sea del 9-15%. Si estos niveles son superiores, la dosis debe ser un cuarto de la usual.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION:
Infusión iv durante 3-5 minutos o iv bolo (parece más cardiotóxica). Si hay riesgo de cardiotoxicidad se aconseja la infusión iv durante 24 h.
-Carcinoma superficial de la vejiga y carcinoma de la vejiga in situ: 50 mg en 50 ml ClNa 0.9% a través de un cateter estéril, inicialmente cada semana, posteriormente cada mes. La duración del tratamiento es de 6-12 meses.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A ANTRACICLINAS].
– [DEPRESION MEDULAR] inducida por quimioterapia ó radioterapia.
– Pacientes ya tratados con dosis acumulativas máximas de otras antraciclinas (daunorubicina, epirubicina).
– Historial de [INSUFICIENCIA CARDIACA].

Precauciones

– Monitorización: realizar controles periódicos hematológicos (eritrocitos, leucocitos, neutrófilos y plaquetas), hepáticos (transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, BSP) y de la función cardiaca.
– Cardiotoxicidad: Se recomienda vigilancia clínica extricta en pacientes con [CARDIOPATIA], debido a la cardiotoxidad del preparado. Una reduccción del voltaje del complejo QRS se considera como signo de cardiotoxicidad. También puede aparecer [ARRITMIA CARDIACA] grave durante o varias horas después de la administración. Realizar controles cardioelectrográficos (antes y después de concluido el tratamiento).
– Hepatotoxicidad: En pacientes con [HEPATOPATIA], reducir la dosis de acuerdo a las concentraciones sanguíneas de bilirrubina (reducir la dosis a la mitad con bilirrubinemia de 1.2-3 ml/dl y retención de bromosulfonaftaleina de 9 al 15%).
– Historial de [GOTA] o [CALCULOS RENALES]: Puede inducir hiperuricemia como consecuencia de la lisis rápida de las células neoplásicas. Mantener una ingesta suficiente de líquidos e informar al paciente de la posibilidad de coloración de la orina hasta 1-2 días después de la administración.

Advertencias/consejos

– Tomar abundante cantidad de líquido durante el tratamiento.
– Notificar al médico si aparece fiebre, dolor de garganta o hemorragia.
– Antes de cada ciclo realizar análisis de sangre y ECG.

Interacciones

– Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproico): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución de la eficacia terapéutica, por posible reducción de su absorción.
– Ciclofosfamida: doxorubicina puede causar exacerbaciones de cistitis hemorrágica por terapia anterior con ciclofosfamida.
– Ciclosporina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles de doxorrubicina, con posible potenciación de su toxicidad.
– Dacarbacina, mitomicina C, dactinomicina, otras antraciclinas y, posiblemente, ciclofosfamida: se ha observado aumento de la cardiotoxicidad.
– Digoxina: posible pérdida de la eficacia del digitálico, por disminución de su absorción.
– Glucosamina: parece inducir resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa II in vitro. Se desconoce su efecto in vivo, pero podría esperarse el mismo efecto, y por tanto un reducción en efectividad de estos anticancerosos. Se recomienda evitar el uso de glucosamina cuando se esta siguiendo un tratamiento antitumoral con este tipo de medicamentos.
– Inductores enzimáticos (rifampicina, fenobarbital): posible disminución de concentraciones plasmáticas, con riesgo de pérdida de eficacia.
– Inhibidores enzimáticos (cimetidina): posible aumento de niveles plasmáticos de doxorubicina con aumento de la toxicidad.
– 6-mercaptopurina: aumento de la hepatotoxicidad.
– Progesterona: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la mielotoxicidad de doxorrubicina.
– Quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino): posible reducción de la absorción de quinolonas con posible disminución de su actividad terapéutica.
– Radioterapia: puede haber refuerzo de los efectos de la radioterapia y pueden producirse repeticiones de estas reacciones con una terapia con doxorubicina, incluso cierto tiempo después de finalizada la radioterapia.
– Warfarina: posible pérdida del control anticoagulante.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios con doxorubicina convencional, han registrado efectos embriotóxicos y teratógenos en ratas y efectos embriotóxicos y abortivos en conejas; también se han encontrado trazas de medicamento en fetos de ratones y en un feto humano abortado. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la doxorubicina convencional puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo de embriotoxicidad.

Lactancia

La doxorubicina convencional es excretada con la leche materna, no obstante, los limitados datos de los que se dispone sugieren que la cantidad de principio activo potencialmente ingerida por el lactante es escasa. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Los pacientes pediátricos parecen ser particularmente sensibles de desarrollar toxicidad cardíaca diferida con el uso de este fármaco, con un posible desarrollo subsiguiente de fallo cardíaco congestivo durante la pubertad. Los estudios llevados a cabo hasta la fecha no son concluyentes respecto al riesgo de los niños de desarrollar cardiotoxicidad aguda o crónica inducida por antraciclinas. Niños que han recibido terapia con doxorubicina pueden desarrollar disfunción cardíaca subclínica, que puede ser dosis-dependiente, y la tasa de detección aumenta con el periodo de seguimiento. Se recomienda seguimiento y monitorización de la función cardíaca de los niños tratados a largo plazo, durante e incluso después de la terapia. Los beneficios de la terapia continua con doxorubicina convencional deben sopesarse frente al riesgo de cardiotoxicidad.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hematoencefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes con dosis de 550mg/m2. Las más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: muy frecuentes: [ALOPECIA] completa reversible (85-100%); ocasionalmente (1-9%): [HIPERPIGMENTACION CUTANEA] y de uñas, [ONICOLISIS].
-Cardiovasculares: frecuentese: [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA] aguda (2-20%) principalmente con dosis superiores a 550mg/m2; es un factor limitante de la dosis; [CARDIOMIOPATIA], [INSUFICIENCIA CARDIACA],[ARRITMIA CARDIACA] , [FLEBITIS] si se usan venas pequeñas o si se repiten las inyecciones en una sola vena; [SOFOCOS] con inyecciones demasiado rápidas.
-Digestivas: muy frecuentes: [NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA] (21-55%); ocasionalmente (1-9%): [ESTOMATITIS] y [ESOFAGITIS] 5-10 días después de la administración, previas a [ULCERA BUCAL]; [ULCERA] y necrosis del cólon; raras (<1%): [ANOREXIA], [DIARREA].
-Genitourinarias: ocasionalmente (1-9%): [ORINA, ALTERACION COLOR] (rojo) de forma pasajera.
-Metabólicas: ocasionalmente (1-9%): [HIPERURICEMIA] por lisis rápida de células neoplásicas.
-Oculares: ocasionalmente (1-9%): [CONJUNTIVITIS] y [LAGRIMEO].
-Sanguíneas: muy frecuentes: [DEPRESION MEDULAR] (60-84%) es un factor limitante de la dosis: [LEUCOPENIA] a los 10-14 días de la administración, [ANEMIA], [TROMBOPENIA] y [HEMORRAGIA].
– Administración intravesical: [HEMATURIA], irritación vesical y uretral, estranguria y [POLAQUIURIA] . Éstas suelen ser de gravedad moderada y de corta duración. También puede causar [CISTITIS] a veces hemorrágica que puede provocar una disminución de la capacidad de la vejiga.

Acción y mecanismo

Antineoplásico de tipo antraciclínico, del grupo de los intercalantes de ADN. Actúa intercalándose entre las parejas de bases de la doble hebra de ADN, promoviendo la deformación de la cadena, además de otros cambios químicos importantes, bloqueando la topoisomerasa II. Actúa preferentemente sobre la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular, aunque también actúa durante la fase G2 (postsíntesis).

Farmacocinética

Vía iv: la doxorubicina se metaboliza en plasma y en hígado, siendo su principal metabolito activo el doxorubicinol. El 80% de la dosis se excreta vía biliar (un aumento de la concentración de bilirrubina plasmática es indicativo para la reducción de la dosis). Su semivida de eliminación es de 26-28 h.

Indicaciones

– En combinación con otros antineoplásicos en:
* [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA] (excepto leucemia linfática aguda de bajo riesgo en niños).
* [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA].
* [ENFERMEDAD DE HODGKIN] y [LINFOMA NO HODGKINIANO].
* [OSTEOSARCOMA], [SARCOMA DE EWING], [SARCOMA] de tejidos blandos en adultos.
* [CANCER DE MAMA] metastásico, [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE PULMON] de células pequeñas y [CANCER DE VEJIGA].
* [NEUROBLASTOMA].
* [TUMOR DE WILMS].
– Como agente único: tratamiento y profilaxis del carcinoma superficial de vejiga.

Posología

La dosis depende del tipo de tumor, función hepática y quimioterapia concurrente. No debe superarse la dosis máxima acumulativa de 550 mg/m2.
– Adultos, iv:
* Como agente único: 60-75 mg/m2, cada 21 días, o bien, 20 mg/m2 durante 3 días consecutivos, una vez cada 3 semanas (menor incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva). Dosis inferiores a 60 mg/m2 se recomiendan a pacientes con reserva medular reducida debido a edad avanzada, a terapias anteriores o a infiltración neoplásica medular.
* En combinación con otros antineoplásicos: 50-75 mg/m2.
– Niños, iv:
* Como agente único: 75-90 mg/m2, o bien 30 mg/m2/día durante 3 días, repetidos cada 4 semanas. Hay riesgo de mielototoxicidad, con el punto culminante a los 10-12 días de iniciado el tratamiento, pero seguida normalmente de una pronta recuperación.
* En combinación con otros antineoplásicos; 50-75 mg/m2.
La dosis total de doxorubicina no debe superar 550 mg/m2 de superficie corporal, ni 450 mg/m2 en pacientes que hayan sido irradiados previamente en el tórax, enfermedad cardiaca o que están siendo tratados con otros antineoplásicos cardiotóxicos.
– Insuficiencia hepática: mitad de la dosis normal, cuando la bilirrubinemia esté en torno a 1.2-3 mg/dl y la retención de bromosulfonaftaleina sea del 9-15%. Si estos niveles son superiores, la dosis debe ser un cuarto de la usual.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION:
Infusión iv durante 3-5 minutos o iv bolo (parece más cardiotóxica). Si hay riesgo de cardiotoxicidad se aconseja la infusión iv durante 24 h.
-Carcinoma superficial de la vejiga y carcinoma de la vejiga in situ: 50 mg en 50 ml ClNa 0.9% a través de un cateter estéril, inicialmente cada semana, posteriormente cada mes. La duración del tratamiento es de 6-12 meses.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A ANTRACICLINAS].
– [DEPRESION MEDULAR] inducida por quimioterapia ó radioterapia.
– Pacientes ya tratados con dosis acumulativas máximas de otras antraciclinas (daunorubicina, epirubicina).
– Historial de [INSUFICIENCIA CARDIACA].

Precauciones

– Monitorización: realizar controles periódicos hematológicos (eritrocitos, leucocitos, neutrófilos y plaquetas), hepáticos (transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, BSP) y de la función cardiaca.
– Cardiotoxicidad: Se recomienda vigilancia clínica extricta en pacientes con [CARDIOPATIA], debido a la cardiotoxidad del preparado. Una reduccción del voltaje del complejo QRS se considera como signo de cardiotoxicidad. También puede aparecer [ARRITMIA CARDIACA] grave durante o varias horas después de la administración. Realizar controles cardioelectrográficos (antes y después de concluido el tratamiento).
– Hepatotoxicidad: En pacientes con [HEPATOPATIA], reducir la dosis de acuerdo a las concentraciones sanguíneas de bilirrubina (reducir la dosis a la mitad con bilirrubinemia de 1.2-3 ml/dl y retención de bromosulfonaftaleina de 9 al 15%).
– Historial de [GOTA] o [CALCULOS RENALES]: Puede inducir hiperuricemia como consecuencia de la lisis rápida de las células neoplásicas. Mantener una ingesta suficiente de líquidos e informar al paciente de la posibilidad de coloración de la orina hasta 1-2 días después de la administración.

Advertencias/consejos

– Tomar abundante cantidad de líquido durante el tratamiento.
– Notificar al médico si aparece fiebre, dolor de garganta o hemorragia.
– Antes de cada ciclo realizar análisis de sangre y ECG.

Interacciones

– Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproico): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución de la eficacia terapéutica, por posible reducción de su absorción.
– Ciclofosfamida: doxorubicina puede causar exacerbaciones de cistitis hemorrágica por terapia anterior con ciclofosfamida.
– Ciclosporina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles de doxorrubicina, con posible potenciación de su toxicidad.
– Dacarbacina, mitomicina C, dactinomicina, otras antraciclinas y, posiblemente, ciclofosfamida: se ha observado aumento de la cardiotoxicidad.
– Digoxina: posible pérdida de la eficacia del digitálico, por disminución de su absorción.
– Glucosamina: parece inducir resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa II in vitro. Se desconoce su efecto in vivo, pero podría esperarse el mismo efecto, y por tanto un reducción en efectividad de estos anticancerosos. Se recomienda evitar el uso de glucosamina cuando se esta siguiendo un tratamiento antitumoral con este tipo de medicamentos.
– Inductores enzimáticos (rifampicina, fenobarbital): posible disminución de concentraciones plasmáticas, con riesgo de pérdida de eficacia.
– Inhibidores enzimáticos (cimetidina): posible aumento de niveles plasmáticos de doxorubicina con aumento de la toxicidad.
– 6-mercaptopurina: aumento de la hepatotoxicidad.
– Progesterona: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la mielotoxicidad de doxorrubicina.
– Quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino): posible reducción de la absorción de quinolonas con posible disminución de su actividad terapéutica.
– Radioterapia: puede haber refuerzo de los efectos de la radioterapia y pueden producirse repeticiones de estas reacciones con una terapia con doxorubicina, incluso cierto tiempo después de finalizada la radioterapia.
– Warfarina: posible pérdida del control anticoagulante.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios con doxorubicina convencional, han registrado efectos embriotóxicos y teratógenos en ratas y efectos embriotóxicos y abortivos en conejas; también se han encontrado trazas de medicamento en fetos de ratones y en un feto humano abortado. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la doxorubicina convencional puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo de embriotoxicidad.

Lactancia

La doxorubicina convencional es excretada con la leche materna, no obstante, los limitados datos de los que se dispone sugieren que la cantidad de principio activo potencialmente ingerida por el lactante es escasa. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Los pacientes pediátricos parecen ser particularmente sensibles de desarrollar toxicidad cardíaca diferida con el uso de este fármaco, con un posible desarrollo subsiguiente de fallo cardíaco congestivo durante la pubertad. Los estudios llevados a cabo hasta la fecha no son concluyentes respecto al riesgo de los niños de desarrollar cardiotoxicidad aguda o crónica inducida por antraciclinas. Niños que han recibido terapia con doxorubicina pueden desarrollar disfunción cardíaca subclínica, que puede ser dosis-dependiente, y la tasa de detección aumenta con el periodo de seguimiento. Se recomienda seguimiento y monitorización de la función cardíaca de los niños tratados a largo plazo, durante e incluso después de la terapia. Los beneficios de la terapia continua con doxorubicina convencional deben sopesarse frente al riesgo de cardiotoxicidad.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hematoencefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes con dosis de 550mg/m2. Las más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: muy frecuentes: [ALOPECIA] completa reversible (85-100%); ocasionalmente (1-9%): [HIPERPIGMENTACION CUTANEA] y de uñas, [ONICOLISIS].
-Cardiovasculares: frecuentese: [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA] aguda (2-20%) principalmente con dosis superiores a 550mg/m2; es un factor limitante de la dosis; [CARDIOMIOPATIA], [INSUFICIENCIA CARDIACA],[ARRITMIA CARDIACA] , [FLEBITIS] si se usan venas pequeñas o si se repiten las inyecciones en una sola vena; [SOFOCOS] con inyecciones demasiado rápidas.
-Digestivas: muy frecuentes: [NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA] (21-55%); ocasionalmente (1-9%): [ESTOMATITIS] y [ESOFAGITIS] 5-10 días después de la administración, previas a [ULCERA BUCAL]; [ULCERA] y necrosis del cólon; raras (<1%): [ANOREXIA], [DIARREA].
-Genitourinarias: ocasionalmente (1-9%): [ORINA, ALTERACION COLOR] (rojo) de forma pasajera.
-Metabólicas: ocasionalmente (1-9%): [HIPERURICEMIA] por lisis rápida de células neoplásicas.
-Oculares: ocasionalmente (1-9%): [CONJUNTIVITIS] y [LAGRIMEO].
-Sanguíneas: muy frecuentes: [DEPRESION MEDULAR] (60-84%) es un factor limitante de la dosis: [LEUCOPENIA] a los 10-14 días de la administración, [ANEMIA], [TROMBOPENIA] y [HEMORRAGIA].
– Administración intravesical: [HEMATURIA], irritación vesical y uretral, estranguria y [POLAQUIURIA] . Éstas suelen ser de gravedad moderada y de corta duración. También puede causar [CISTITIS] a veces hemorrágica que puede provocar una disminución de la capacidad de la vejiga.