Acción y mecanismo

[INHIBIDOR DE LA 5-ALFA REDUCTASA] utilizado en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. Se trata de un inhibidor dual del enzima, capaz de actuar sobre las dos isoformas (tipos 1 y 2) de la
5alfa-reductasa, enzima responsable de la transformación biológica en los seres humanos de testosterona a dihidrotestosterona, principal forma hormonal androgénica en muchos de los tejidos. Está estrechamente relacionada, tanto química como farmacológicamente, con la finasterida, si bien esta última es un inhibidor selectivo del tipo 2 de 5 -reductasa.
– Provoca una intensa reducción de los niveles, tanto séricos como prostáticos, de dihidrotestosterona (DHT). La reducción intensa (85%) se produce ya desde la primera semana, alcanzando un 90% en la segunda. Con tratamiento continuado, a dosis terapéuticas, los descensos medios alcanzados al cabo de un año son del 94%, y del 93% al segundo año. En contraposición, los niveles medios de testosterona ascienden en torno al 20%.
Las consecuencias clínicas de la reducción de los niveles de DHT consisten en una reducción media del 24 en el volumen de la próstata, tras un año de tratamiento, manteniéndose durante al menos dos años de tratamiento. Igualmente, se observa una reducción media del 18% en el volumen de la zona de transición prostática. Todo ello conduce a una reducción de los síntomas asociados al adenoma prostático, redu-ciendo el riesgo de retención aguda de orina y de cirugía asociada a la hiperplasia prostática.

Farmacocinética

Absorción: Tras la administración oral de una dosis única de dutasterida 0,5 mg, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%. La biodisponibilidad de dutasterida no está afectada por los alimentos.
Distribución: Dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 l) y se une con gran afinidad a las proteínas plasmáticas (>99,5%). Tras dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en el estado de equilibrio después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Se alcanzan concentraciones séricas en el estado de equilibrio de aproximadamente 40 ng/ml después de 6 meses de dosificación de 0,5mg una vez al día. El promedio del coeficiente de partición de dutasterida del suero en semen fue del 11,5%.
Eliminación: Dutasterida es ampliamente metabolizado in vivo. In vitro, es metabolizado por el citocromo P450 3A4 y 3A5 a tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.
Tras dosificación oral de dutasterida 0,5 mg/día hasta alcanzar el estado de equilibrio, del 1,0% al 15,4% (media de 5,4%) de la dosis administrada se excretan como dutasterida sin modificar en heces. El resto se excreta en las heces como 4 metabolitos principales que comprenden el 39%, 21%, 7%, y 7% cada uno del material relacionado con el fármaco y de 6 metabolitos secundarios (menos del 5% cada uno). Sólo se detectan trazas de dutasterida sin modificar (menos del 0,1% de la dosis) en orina humana.
La eliminación de dutasterida es dosis dependiente y el proceso parece realizarse por dos vías de eliminación paralelas, una que es saturable en las concentraciones clínicamente relevantes y una que no es saturable. A concentraciones séricas bajas (menos de 3ng/ml), es aclarado rápidamente tanto por la vía de eliminación dependiente de la concentración como por la vía de eliminación independiente de la concentración. Dosis únicas de 5 mg o menos evidencian un aclaramiento rápido y una vida media corta de 3 a 9 días. A concentraciones terapéuticas, tras dosificación repetida de 0,5 mg/día, la vía de eliminación más lenta y lineal es la dominante y la vida media es de aproximadamente 3-5 semanas.
– Ancianos: Se evaluó la farmacocinética de dutasterida en 36 pacientes varones sanos de edades entre 24 y 87 años tras la administración de una dosis única de 5mg de dutasterida. No se observó ninguna influencia significativa de la edad sobre la exposición de dutasterida pero la vida media era más corta en hombres de menos de 50 años de edad. La vida media no fue estadísticamente diferente al comparar el grupo de 50-69 años con el grupo de mayores de 70 años.
– Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1% de una dosis de 0,5 mg en el estado de equilibrio de dutasterida se recupera en orina humana, así que no se anticipa ningún aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de dutasterida para los pacientes con insuficiencia renal.
– Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto en la farmacocinética de dutasterida en la insuficiencia hepática. Como se elimina principalmente a través del metabolismo se espera que las concentraciones plasmáticas sean elevadas en estos pacientes y la vida media de dutasterida se prolongue.

Indicaciones

– [HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA]: Tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP).
Reducción del riesgo de retención aguda de orina y de cirugía en pacientes con síntomas de moderados a graves de HBP.

Posología

– Adultos (incluyendo ancianos): 0,5 mg/24 h. Aunque se puede observar una mejoría al principio, se puede tardar 6 meses en alcanzar una respuesta al tratamiento.
– Ancianos: No es necesario un ajuste de dosis en ancianos.
– Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. No se prevé que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal
– Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto que pueda ejercer la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida por lo que se debe utilizar con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La utilización de dutasterida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Normas para la correcta administración: Las cápsulas deben tragarse enteras y se pueden tomar con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Contraindicada en mujeres, niños y adolescentes.
– En pacientes con hipersensibilidad a dutasterida, a otros inhibidores de la 5-alfa reductasa, o a cualquiera de los excipientes.
– Contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Dutasteride no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe tener cuidado en la administración de dutasteride en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Dutasteride se absorbe a través de la piel, por lo tanto, las mujeres( especialmente aquellas que estén estén embarzadas o puedan quedar embarazadas), los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con cápsulas rotas. Si tiene contacto con cápsulas rotas, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con agua y jabón.
– Puede tomarse con o sin alimento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
Monitorización: En los pacientes con HBP debe realizarse un tacto rectal así como otros métodos de evaluación de cáncer de próstata antes de iniciar tratamiento con dutasterida y posteriormente de forma periódica.
– La concentración de antígeno prostático específico en suero (PSA) es un componente importante de la detección del cáncer de próstata. Generalmente, una concentración total de PSA en suero mayor que 4 ng/ml (Hybritech) requiere evaluación adicional y considerar la posibilidad de realizar una biopsia de próstata. Los médicos deben conocer que un valor basal de PSA menor que 4 ng/ml en pacientes tratados con dutasterida no excluye un diagnóstico de cáncer de próstata. Dutasterida provoca una disminución de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50%, después de 6 meses, en pacientes con HBP, incluso en presencia de cáncer de próstata. Aunque puede haber variaciones individuales, la reducción de aproximadamente un 50% de los niveles de PSA es previsible tal y como se ha observado durante todo el intervalo de valores basales de PSA de (1,5 a 10 ng/ml). Por lo tanto, para interpretar un valor aislado de PSA en un hombre tratado con dutasterida durante seis meses o más, se deben doblar los valores de PSA para poder compararlos con los valores normales en hombres no tratados. Este ajuste no afecta a la sensibilidad y especificidad del análisis de PSA y mantiene su capacidad para detectar el cáncer de próstata. Cualquier aumento sostenido en los niveles de PSA durante el tratamiento con dutasterida se debe evaluar cuidadosamente, incluyendo la posibilidad de un incumplimiento del tratamiento con dutasterida.
– Los niveles totales de PSA en suero vuelven al estado basal en el plazo de 6 meses desde la suspensión del tratamiento. La razón entre el PSA libre y el total permanece constante incluso bajo influencia de dutasterida. Si los médicos eligen utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en hombres en tratamiento con duasterida, no parece necesario realizar ningún ajuste en su valor.
– Explicar al paciente que dutasterida no interfiere el funcionamiento normal de la función sexual. Sin embargo puede reducir la libido (4% de pacientes aproximadamente) y el volumen de la eyaculación.
– Aunque se puede observar una mejoría al principio del tratamiento, se puede tardar 6 meses en alcanzar una respuesta al tratamiento.
– Los inhibidores de la 5-alfa reductasa pueden reducir la pérdida de pelo e inducir el crecimiento en sujetos con un patrón masculino de pérdida de pelo (alopecia androgénica masculina).

Interacciones

– Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de dutasterida:
Dutasterida se elimina fundamentalmente en forma de metabolitos. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se ha realizado ningún estudio formal sobre la interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron una media de 1,6 a 1,8 veces superior, respectivamente, en un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) frente a otros pacientes.
La combinación a largo plazo de dutasterida con fármacos que son potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 (ej., ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral) puede aumentar las concentraciones de dutasterida en suero. No es probable que se produzca una inhibición adicional de la 5alfa-reductasa durante exposiciones crecientes de dutasterida. Sin embargo, se puede considerar la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificación de dutasterida si se observan efectos adversos. Debe tenerse en cuenta que en el caso de inhibición enzimática, la larga vida media puede prolongarse más y puede llevar más de 6 meses de tratamiento concomitante alcanzar un nuevo estado de equilibrio.
La administración de 12g de colestiramina una hora antes de una dosis única de 5mg de dutasterida no afectó a la farmacocinética de dutasterida.
– Efectos de Dutasterida en la farmacocinética de otros fármacos:
Dutasterida no tiene ningún efecto en la farmacocinética de warfarina o de digoxina. Esto indica que dutasteride no induce/inhibe al CYP2C9 o al transportador de glucoproteína P. Los estudios de interacción in vitro indican que dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.
En un pequeño estudio (N=24) de dos semanas de duración en hombres sanos, no se han observado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre dutasteride y tamsulosina o terazosina.
En un estudio clínico de 327 pacientes durante 9 meses no se observaron evidencias de interacción durante la administración de dutasteride con tamsulosina.

Embarazo

Al igual que el resto de los inhibidores de la 5alfa reductasa, dutasterida inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona y puede, si se administra a una mujer que gesta un feto masculino, inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos del feto. Se han encontrado pequeñas cantidades de dutasterida en el semen de sujetos que recibían 0,5 mg de dutasterida diarios. Basándose en los estudios en animales, es improbable que un feto masculino se vea afectado negativamente, si su madre se ve expuesta al semen de un paciente tratado con dutasterida (el riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo). Sin embargo, como ocurre con todos los inhibidores de la 5alfa reductasa, se recomienda que el paciente evite la exposición de su compañera al semen mediante la utilización de un preservativo cuando su compañera esté o pueda estar embarazada.

Lactancia

No se sabe si dutasterida se excreta por leche materna.

Niños

No está indicado su uso en este grupo de edad.

Ancianos

No se observó ninguna influencia significativa de la edad sobre la exposición de dutasteride pero la vida media era más corta en hombres de menos de 50 años de edad. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Efectos sobre la conducción

De acuerdo con las propiedades farmacodinámicas de dutasteride, no se espera que el tratamiento con dutasteride interfiera con la capacidad para conducir o para utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

Aproximadamente el 19% de los 2167 pacientes que han recibido dutasterida durante los ensayos clínicos de fase III controlados con placebo han desarrollado reacciones adversas. La mayoría de estos eventos fueron de leves a moderados y se observaron en el sistema reproductor. En los ensayos clínicos controlados se han comunicado las siguientes reacciones adversas con una incidencia superior que en los grupos placebo durante el primer año de tratamiento:
– [IMPOTENCIA SEXUAL] (6%), [REDUCCION DE LA LIBIDO] (3,7%), [ALTERACIONES DE LA EYACULACION] (1,8%), [GINECOMASTIA] (0.5%), incluyendo aumento en el tamaño y/o sensibilidad mamaria (1,3%). A partir de los seis meses de tratamiento la incidencia de estos efectos adversos desciende a menos del 1%, excepto la impotencia.
– Trastornos del sistema inmunológico: reacciones alérgicas entre las que se incluyen [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [URTICARIA] y edema localizado (< 0,01%).

Sobredosis

– Se han administrado dosis únicas diarias de dutasteride de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica)durante 7 días sin problemas significativos de seguridad. En los estudios clínicos, se han administrado dosis diarias de 5 g a los pacientes durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a la dosis terapéutica de 0,5 mg.
– No hay antídoto específico, por lo tanto, ante una sospecha de sobredosis debe administrarse un tratamiento sintomático y de apoyo.

Dopajes

La dutasterida es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.
Se considera Sustancia Específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2004.