Acción y mecanismo

INHIBIDOR DEL COMPLEMENTO. Eculizumab se compone de dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 kDa.
Es un inhibidor del complemento terminal que se une específicamente a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, con lo que inhibe su escisión en C5a y C5b e impide la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal. Son suficientes concentraciones séricas de eculizumab de aproximadamente 35 ug/ml para lograr una inhibición prácticamente completa de la hemólisis intravascular mediada por el complemento terminal en la mayoría de los pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Noctuna (HPN). El eculizumab preserva los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos.

Farmacocinética

Metabolismo: eculizumab contiene sólo aminoácidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los anticuerpos humanos se catabolizan principalmente por enzimas lisosómicas formando péptidos y aminoácidos pequeños.
Eliminación: no se han realizado estudios específicos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal de eculizumab. En el riñón normal, los anticuerpos no se excretan y no se filtran debido a su tamaño.
Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parámetros farmacocinéticos tras múltiples dosis en 40 pacientes con HPN. El aclaramiento medio fue de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, el Vd fue de 110,3 ± 17,9 ml/kg, y la semivida media de eliminación fue de 11,3 ± 3,4 días. Basándose en estos valores, el inicio del estado de equilibrio se prevé que se produzca aproximadamente a los 49 – 56 días. La actividad farmacodinámica presenta correlación directa con las concentraciones séricas de eculizumab, y el mantenimiento de las concentraciones mínimas por encima de 35 ug/ml provoca un bloqueo prácticamente completo de la actividad hemolítica en la mayoría de los pacientes.

Indicaciones

– Tratamiento de los pacientes con [HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA] . La evidencia de beneficio clínico en el tratamiento de pacientes con HPN se limita a pacientes con antecedentes de transfusiones.

Posología

La pauta posológica comprende una fase inicial de 5 semanas seguida de una fase de mantenimiento:
o Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrarán 600 mg de eculizumab mediante una perfusión intravenosa semanal de 25 – 45 minutos de duración; en la quinta semana, la dosis de eculizumab será de 900 mg.
Fase de mantenimiento: administración de 900 mg de eculizumab mediante una perfusión intravenosa de 25 – 45 minutos cada 14 ± 2 días.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
– Este medicamento debe ser administrado por un profesional sanitario y bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos hematológicos.
– No administrar mediante inyección intravenosa directamente en la vía ni mediante inyección en bolus.
– Este medicamento sólo debe administrarse mediante perfusión intravenosa según se describe a continuación. La solución diluida se administrará mediante perfusión intravenosa durante 25 – 45 minutos mediante goteo por gravedad, una bomba de tipo jeringa o una bomba de perfusión. No es necesario proteger de la luz la solución diluida durante la administración al paciente. Los pacientes deben permanecer en observación durante una hora después de la perfusión. Si se produce un acontecimiento adverso durante la administración, se interrumpirá la perfusión o se reducirá la velocidad, según el criterio del médico. Si se reduce la velocidad, la duración total de la perfusión no podrá superar las dos horas.
– Antes de la administración, hay que inspeccionar visualmente la solución para comprobar que no presente presenta partículas o cambios de color.
Instrucciones:
La reconstitución y la dilución deben realizarse de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente en lo referente a la asepsia.
Extraiga del vial o los viales la cantidad total de eculizumab utilizando una jeringa estéril. Transfiera la dosis recomendada a una bolsa de perfusión.
Diluya el medicamento hasta alcanzar una concentración final de 5 mg/ml mediante la adición a la bolsa de perfusión utilizando como diluyente cloruro sódico al 0,9%, cloruro sódico al 0,45% o solución glucosada al 5%. El volumen final de una solución diluida de 5 mg/ml es de 120 ml para las dosis de 600 mg o de 180 ml para las dosis de 900 mg. La solución debe ser transparente e incolora. Agite suavemente la bolsa de perfusión con la solución diluida para asegurarse de que el producto y el disolvente quedan bien mezclados. Deje que la solución diluida se atempere antes de administrarla, dejándola a temperatura ambiente. Deseche el medicamento que haya quedado en el vial, ya que no contiene conservantes.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al eculizumab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes.
– No se debe iniciar el tratamiento con eculizumab en pacientes:
*Con [INFECCION POR NEISSERIA MENINGITIDIS] no resuelta.
*Que en la actualidad no estén vacunados contra Neisseria meningitidis.
*Con deficiencias de complemento hereditarias conocidas o sospechadas

Precauciones

– [MENINGITIS]: debido a su mecanismo de acción, el uso de eculizumab aumenta la sensibilidad del paciente a la infección meningocócica (Neisseria meningitidis). En estos pacientes existe el riesgo de enfermedad por serogrupos poco frecuentes (en concreto, Y, W135 y X), aunque puede producirse una enfermedad meningocócica debida a cualquier serogrupo. Para disminuir el riesgo de infección, debe vacunarse a todos los pacientes al menos 2 semanas antes de la administración de eculizumab, y deben revacunarse de acuerdo con las directrices médicas sobre vacunación vigentes. Se recomienda la utilización de vacunas tetravalentes frente a los serotipos A, C Y y W135, preferiblemente conjugadas. Puede que la vacunación no sea suficiente para prevenir una infección meningocócica.
Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. Se han notificado 3 casos de infección meningocócica en pacientes tratados con eculizumab dos en pacientes con HPN vacunados y otro en un paciente sin vacunar que presentaba glomerulonefropatía membranosa idiopática. Todos los pacientes deben monitorizarse para detectar cualquier signo precoz de infección meningocócica; si se sospecha una infección, se hará una evaluación inmediata y se administrarán antibióticos en caso necesario. Debe informarse a los pacientes sobre estos signos y síntomas, y sobre la necesidad de buscar atención médica de inmediato. Para disminuir el riesgo de infección meningocócica (Neisseria meningitidis), debe vacunarse a todos los pacientes al menos 2 semanas antes de la administración de eculizumab, y deben revacunarse de acuerdo con las directrices médicas sobre vacunación vigentes.
– OTRAS INFECCIONES SISTÉMICAS: debido a este mecanismo de acción, el tratamiento con eculizumab debe administrarse con precaución a pacientes con infecciones sistémicas activas. En general, la gravedad y la frecuencia de las infecciones en los ensayos clínicos fueron similares en los grupos tratados con eculizumab y con placebo, aunque no puede excluirse un aumento en el número y la gravedad de la infecciones, en especial las debidas a bacterias encapsuladas.
– REACCIONES DEBIDAS A LA PERFUSIÓN: como sucede con todas las proteínas terapéuticas, la administración de este medicamento puede causar reacciones debidas a la perfusión o inmunogenicidad, con el riesgo consiguiente de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (incluida anafilaxia). No obstante, en los estudios realizados sobre la HPN y otras enfermedades, los trastornos del sistema inmunitario aparecidos durante las 48 horas después de la administración de este medicamento no fueron distintos de los observados con placebo. En los ensayos clínicos, ningún paciente con HPN experimentó una reacción debida a la perfusión que obligara a interrumpir la administración de eculizumab. En todos los casos de pacientes que presenten una reacción grave debida a la perfusión debe interrumpirse la administración, y se deberá instaurar el tratamiento médico adecuado.
– INMUNOGENICIDAD: En todos los estudios sobre la HPN y otras enfermedades realizados con eculizumab se han detectado, de forma infrecuente, respuestas a títulos bajos de anticuerpos en pacientes tratados, siendo esa frecuencia similar con eculizumab (3,4%) y con placebo (4,8%). No se ha notificado ningún paciente que haya desarrollado anticuerpos neutralizantes después del tratamiento con eculizumab y no se ha observado ninguna correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– No tome este medicamento si tiene una infección meningocócica o no ha sido vacunado contra la meningitis.
– Evite el contacto con enfermos infecciosos.
– Póngase en contacto inmediatamente con su médico si tiene alguno de los siguientes síntomas adversos: dolores de cabeza, rigidez en la nuca, fiebre, náuseas y vómitos, confusión, dolor muscular y sensibilidad a la luz.
– Cuando se termine este tratamiento, pueden producirse hemólisis, su médico debe realizarle un estrecho seguimiento, no deje de acudir a las citas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Monitorización: los pacientes con HPN deben monitorizarse para detectar la presencia de signos y síntomas de hemólisis intravascular, estos controles deben incluir la medición de la concentración sérica de lactato deshidrogenasa (LDH). En los pacientes con HPN que reciban eculizumab, además de realizar controles en busca de hemólisis intravascular por ese procedimiento, puede ser necesario realizar un ajuste de dosis dentro de la pauta recomendada de 14 ±2 días durante la fase de mantenimiento (cada 12 días como máximo).
– Interrupción del tratamiento: se controlará a los pacientes que interrumpan el tratamiento con eculizumab para detectar posibles signos y síntomas de hemólisis intravascular grave. La hemólisis grave se detecta mediante una concentración sérica de LDH superior a la concentración basal previa al tratamiento, junto con cualquiera de las condiciones siguientes: una disminución absoluta del tamaño del clon HPN superior al 25% (en ausencia de dilución debida a transfusión) en el plazo de una semana o inferior; niveles de hemoglobina < 5 mg/dl o una disminución > 4 mg/dl en el plazo de una semana o inferior; angina de pecho; cambio del estado mental; un aumento de la concentración sérico de creatinina del 50%; o trombosis. Debe controlarse a cualquier paciente que interrumpa el tratamiento con eculizumab durante al menos 8 semanas para detectar una posible hemólisis grave y otras reacciones.
Si tras la interrupción de este medicamento se produce una hemólisis grave, deben considerarse los procedimientos/ tratamientos siguientes: transfusión sanguínea (concentrado de eritrocitos), o exanguinotransfusión si los eritrocitos HPN son > 50% de los eritrocitos totales por medición en citometría de flujo; anticoagulación; corticosteroides; o reinstauración del tratamiento. En los ensayos clínicos en HPN, 16 pacientes interrumpieron el tratamiento y no se observó en ellos hemólisis grave.

Embarazo

Se sabe que las IgG humanas atraviesan la barrera placentaria humana y, por lo tanto, eculizumab puede potencialmente causar la inhibición del complemento terminal en la circulación fetal. Por consiguiente, eculizumab sólo debe utilizarse durante el embarazo si fuera claramente necesario. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 5 meses después.

Lactancia

No se sabe si eculizumab se excreta en la leche humana. Puesto que muchos medicamentos e inmunoglobulinas sí se excretan en la leche humana, y dado el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y hasta 5 meses después.

Niños

Por ausencia de datos sobre seguridad y eficacia no se recomienda la administración de este medicamento a menores de 18 años.

Ancianos

Eculizumab puede administrarse a pacientes mayores de 65 años. No hay indicios de que deban adoptarse precauciones especiales en personas ancianas, si bien la experiencia con este medicamento en esta población de pacientes es todavía escasa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son [CEFALEA], [NAUSEAS], [FIEBRE], [MIALGIA], [ASTENIA] y [HERPES SIMPLE] , observadas en, al menos, 5 de cada 100 pacientes.
A continuación se enumeran siguiendo la clasificación por órganos y sistemas y el término preferido, las reacciones adversas notificadas con eculizumab como muy frecuentes (>10%) o frecuentes (5-1%). La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada. No pueden estimarse los acontecimientos raros o poco frecuentes debido a la limitada exposición a pacientes (195 pacientes con HPN). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
– Infecciones e infestaciones:
Muy Frecuentes: Infección urinaria, [RINOFARINGITIS], [INFECCIONES RESPIRATORIAS] superior
Frecuentes: Infección respiratoria, [HERPES SIMPLE], [SINUSITIS], [INFECCIONES VIRALES], [GASTROENTERITIS].
– Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes: [INSOMNIO]
– Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes: [MAREO], [CEFALEA]
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Frecuentes: [EPISTAXIS], Dolor faringolaríngeo, [TOS].
– Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: [DIARREA], [NAUSEAS],
Frecuentes: [VOMITOS],[DOLOR ABDOMINAL], [ESTREÑIMIENTO].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes: Dolor de espalda, [DOLOR OSTEOMUSCULAR]
Frecuentes: [MIALGIA], Dolor de las extremidades, [CALAMBRES MUSCULARES]
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes: [FIEBRE]
Frecuentes: Enfermedad pseudogripal, Cansancio.
– Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Muy frecuentes: [CONTUSION].
En el estudio C04-001, la CEFALEA fue el efecto adverso más frecuente con eculizumab. Se observó en el 44,2% (19/43 pacientes) de los pacientes tratados con eculizumab y en el 27,3% (12/44 pacientes) de los tratados con placebo; fue de intensidad leve o moderada en todos los casos, excepto en 1 tratado con eculizumab y en 1 que recibió placebo. La mayoría de las cefaleas fueron leves y no persistieron después de la fase de administración inicial. Además, la frecuencia de los siguientes efectos adversos fue al menos un 5% superior con eculizumab que con placebo, en concreto: NASOFARINGITIS (25,0%), [NAUSEAS] (17,1%), [FIEBRE] (14,3%), [MIALGIA] (7,9%), [ASTENIA] (7,9%) y [HERPES SIMPLE] (5,7%). En los estudios sobre la HPN no hay evidencia de que aumente la incidencia de infecciones HPN con eculizumab en comparación con placebo, incluyendo las infecciones graves, intensas o múltiples. El efecto adverso más grave fue septicemia meningocócica, que se observó en dos pacientes con HPN vacunados. Se detectaron títulos bajos de anticuerpos en un 2% de los pacientes con HPN tratados con eculizumab.
Como ocurre con todas las proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

Periodo de validez

2 años.
Tras la dilución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado su estabilidad química y física durante 24 horas a 2 – 8 °C.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.