Acción y mecanismo

[INMUNOSUPRESOR] selectivo. El efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une específicamente a la subunidad CD11a del LFA-1 (antígeno-1 asociado a la función linfocitaria), una proteína de superficie de los leucocitos.
Por este mecanismo, el efalizumab inhibe la unión del LFA-1 al ICAM-1, lo que interfiere con la adherencia de los linfocitos T a otros tipos celulares. El LFA-1 está presente en los linfocitos T activados, y el ICAM-1 está aumentado en las células endoteliales y queratinocitos en las placas de psoriasis. Al impedir la unión LFA-1/ICAM, el efalizumab puede aliviar los signos y síntomas de la psoriasis, inhibiendo varios estadios de la cascada inmunológica.

Farmacocinética

Vía sc:
– Absorción: tras la administración sc de efalizumab, la Cmax en plasma se alcanza al cabo de 1-2 días. La comparación con los datos iv indicó una biodisponibilidad media de alrededor del 50% a la dosis recomendada de 1,0 mg/kg/semana sc.
– Distribución: el estado estacionario se alcanzó a la semana 4. A una dosis de 1 mg/kg/semana (con una dosis inicial de 0,7 mg/kg la primera semana), el valor mínimo de los niveles plasmáticos de efalizumab fue, como media, de 11,1±7,9 µg/ml. Los valores del volumen de distribución del compartimento central tras una dosis única iv fueron de 110 ml/kg a dosis de 0,03 mg/kg y 58 ml/kg a dosis de 10 mg/kg.
– Metabolismo: el metabolismo del efalizumab se realiza por internalización seguida de degradación intracelular como consecuencia de la unión a los receptores CD11a de la superficie celular o mediante endocitosis. Los productos de degradación esperados son pequeños péptidos y aminoácidos individuales que se eliminan por filtación glomerular. Las enzimas del citocromo P450 y las reacciones de conjugación no intervienen en el metabolismo del efalizumab.
– Eliminación: la eliminación del efalizumab es saturable y no lineal (dependiente de la dosis). El aclaramiento medio en estado estacionario es de 24 ml/kg/día (intervalo 5-76 ml/kg/día) a dosis de 1 mg/kg/día sc. La semivida de eliminación fue de alrededor de 5,5-10,5 días a dosis de 1 mg/kg/día sc. El Tend en estado estacionario es de 25 días (intervalo 13-35 días). El peso es la covariante más significativa que afecta al aclaramiento del efalizumab.
– Ausencia de linealidad: el efalizumab muestra una farmacocinética no lineal dependiente de la dosis, que puede explicarse por su unión específica, saturable, a los receptores de la superficie celular CD11a. Aparentemente el aclaramiento de efalizumab mediado por receptores se saturó cuando las concentraciones plasmáticas de efalizumab fueron superiores a 1 µg/ml.
Mediante análisis farmacocinético de poblaciones, se observó que el peso afecta al aclaramiento del efalizumab. Las covariantes tales como el PASI en situación basal, la cifra de linfocitos basales y la edad tuvieron efectos discretos sobre el aclaramiento; el sexo y la raza no tuvieron efecto. No se ha estudiado la farmacocinética del efalizumab en pacientes pediátricos. No se ha estudiado el efecto de las alteraciones renales o hepáticas sobre la farmacocinética del efalizumab. Se detectaron anticuerpos frente al efalizumab sólo en el 6% de los pacientes evaluados. En este pequeño número de pacientes no se observaron diferencias en los parámetros farmacodinámicos o farmacocinéticos.

Indicaciones

– [PSORIASIS]: tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas crónica moderada o grave, en los que ha fracasado la respuesta, o tienen una contraindicación o intolerancia, a otros tratamientos sistémicos, que incluyen ciclosporina, metotrexato y PUVA.

Posología

Vía sc:
– Adultos y ancianos: dosis inicial de 0,7 mg/kg de peso corporal, seguida por inyecciones semanales de 1,0 mg/kg de peso corporal. Dosis máxima por inyección: 200 mg. El volumen a inyectar debe calcularse del siguiente modo: dosis inicial única de 0.7 mg/kg, 0.07 ml por 10 kg de peso corporal; dosis subsiguientes de 1 mg/kg, 0.1 ml por 10 kg de peso corporal.
– Insuficiencia renal y/o hepática: no se han realizado estudios en estos pacientes. Se recomienda precaución.
– Duración del tratamiento: 12 semanas. El tratamiento puede continuar sólo en los pacientes que respondieron al mismo [PGA (valoración global por parte del médico) buena o mejor].
– Forma de administración: Debe rotarse la zona de inyección. Tras un entrenamiento adecuado en la técnica de reconstitución e inyección, los pacientes pueden autoinyectarse el medicamento, si el médico lo considera oportuno.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al efalizumab o a cualquiera de los excipientes.
– Neoplasia: historia de tumores malignos.
– [TUBERCULOSIS], infección: tuberculosis activa u otras infecciones graves.
– Pacientes con formas específicas de psoriasis, tales como psoriasis en gotas, eritrodermia psoriásica o psoriasis pustulosa, como única forma de psoriasis o forma predominante.
– [INMUNODEFICIENCIA].

Precauciones

– [INFECCION]: este medicamento puede afectar a las defensas del huésped frente a las infecciones. El impacto del tratamiento con efalizumab sobre el desarrollo y curso de las infecciones activas y/o crónicas no se comprende totalmente. Los pacientes que desarrollen una infección durante el tratamiento deben monitorizarse y, en función de la gravedad, debe interrumpirse el tratamiento. Efalizumab debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de infecciones recurrentes clínicamente significativas.
– [NEOPLASIA] malignas y trastornos linfoproliferativos: se desconoce si efalizumab puede aumentar el riesgo de cáncer y trastornos linfoproliferativos. El tratamiento debe interrumpirse si se desarrolla un cáncer mientras el paciente está en tratamiento.
– Trombocitopenia: Durante el tratamiento puede producirse trombocitopenia y puede asociarse a signos clínicos tales como equimosis, moretones espontáneos o sangrado de los tejidos muco-cutáneos. Si aparecen estas manifestaciones, debe interrumpirse el efalizumab immediatamente, practicar una determinación de plaquetas e instaurar tratamiento sintomático inmediatamente.
Se recomiendan las determinaciones de plaquetas al iniciar el tratamiento y luego periódicamente durante el mismo. Se recomienda que las determinaciones sean más frecuentes al iniciar el tratamiento (por ejemplo, una vez al mes) y puede disminuir su frecuencia durante el tratamiento continuado (por ejemplo, cada 3 meses).
– Hipersensibilidad y reacciones alérgicas: como cualquier producto recombinante, efalizumab es potencialmente inmunogénico. Por consiguiente, si se produce hipersensibilidad o alguna reacción alérgica grave, este medicamento debe interrumpirse inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado.
– [ARTRITIS]: se han observado casos de artritis durante el tratamiento con este medicamento. En tales circunstancias, se recomienda interrumpir el tratamiento.
– Psoriasis: durante el tratamiento, se han producido casos de exacerbación de la psoriasis, incluyendo los subtipos psoriasis pustulosa, eritrodermia psoriásica y psoriasis en gotas. En tales casos, se recomienda interrumpir el tratamiento con Raptiva. La interrupción brusca del tratamiento puede provocar una recidiva o una exacerbación de la psoriasis en placas, incluyendo eritrodermia psoriásica y psoriasis pustulosa.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Este medicamento no debe ser utilizado o requiere un control especial en pacientes con ciertas patologías (por ejemplo, cáncer, tuberculosis activa, infecciones, formas de psoriasis distinta de la psoriasis en placas, trastornos del sistema inmunológico, reacciones alérgicas, descenso de plaquetas, enfermedad del riñón o del hígado, etc). En caso de presentar una patología previa o durante el tratamiento, hágaselo saber a su médico o farmacéutico.
– Informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
– Mientras esté en tratamiento, puede ser más vulnerable a las infecciones. Este efecto puede potenciarse por otros medicamentos utilizados para tratar la psoriasis y que tienen el mismo efecto. Consulte a su médico si está recibiendo otros medicamentos para la psoriasis.
– Si le van a vacunar, consulte con su médico. No debee recibir ciertas vacunas durante este tratamiento, pudiendo ser necesario interrumpirlo 8 semanas antes de una determinada vacunación.
– Su médico le indicará cánta dosis debe inyectarse.
– La duración del tratamiento es de 12 semanas. El tratamiento puede continuar sólo en pacientes que responden; su médico comentará con usted su grado de respuesta.
– Si estima que la acción del medicamento es demasiado debil o que la enfermedad empeora o nota efectos adversos, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
– Este medicamento se inyecta debajo de la piel y es para un sólo uso. La inyección puede administrársela usted u otra persona (familiar o médico).
– Debe seguir el tratamiento durante el tiempo que le haya prescrito su médico. Si interrumpe el tratamiento bruscamente sin sustituirlo por otro, su psoriasis puede empeorar.
– En caso de que necesite volver a tratarse con este medicamento, debe seguir las instrucciones de su médico.
– Si se ha inyectado más dosis de medicamento del prescrito por su médico, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
– No se administre una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Deberá ponerse en contacto con su médico si se olvida de 2 o más inyecciones del medicamento.
– Al igual que todos los medicamentos, éste puede tener efectos adversos. En caso de sufrir alguno, consulte a su médico o farmacéutico.
– Si presenta alguno de los signos y síntomas asociados a un descenso de las plaquetas, tales como sangrado frecuente de las encías, moretones o puntitos rojos en la piel, comuníqueselo a su médico inmediatamente.
– Algunos pacientes tuvieron reacciones, incluyendo dolor de cabeza, fiebre, náuseas y vómitos en los dos días sigueintes a cada una de las dos primeras inyecciones. Dichas reacciones, en general, fueron leves o moderadas. Si nota que cualquiera de estas reacciones no desaparece después de la segunda inyección, comuníqueselo a su médico.
– Si nota un empeoramiento de sus psoriasis o presenta artritis, informe a su médico.
– Si su peso cambia de forma inesperada, póngase en contacto con su médico. El calculará la dosis correcta de acuerdo con su nuevo peso.
– Conservar en nevera (2-8 ºC). No congelar.
– Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
– No utilizar si la solución no es límpida o contiene partículas.
– Utilizar inmediatamente tras la primera apertura y reconstitución.
– Para realizar la administración sigua las instrucciones del prospecto del medicamento.

Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacción con efalizumab.
– Vacunas: no se disponde de datos sobre los efectos de la vacunación ni sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas con organismos vivos en pacientes que reciben Raptiva. Los pacientes no deben recibir vacunas acelulares, ni vacunas con organismos vivos o atenuados durante el tratamiento. Antes de la vacunación, debe interrumpirse el tratamiento con Raptiva durante 8 semanas, para volver a instaurarlo 2 semanas después de la vacunación.
– Inmunosupresores: dado el mecanismo de acción del efalizumab, sus efectos sobre el sistema inmunológico pueden potenciarse por los inmunosupresores sistémicos utilizados comunmente para tratar la psoriasis.

Embarazo

Los estudios en animales indican una alteración en la función inmunitaria del recién nacido. No se observaron efectos teratogénicos en ratones durante la organogénesis. En general, se sabe que las inmunoglobulinas atraviesan la barrera placentaria. Sólo existe experiencia clínica ocasional con efalizumab en mujeres embarazadas. Las mujeres embarazadas
no deben ser tratadas con este medicamento. A las mujeres capaces de tener hijos se les debe aconsejar que utilicen métodos anticonceptivos apropiados.

Lactancia

No se ha investigado la excreción de efalizumab en la leche humana; sin embargo, es de esperar que las inmunoglobulinas se excreten en la leche humana. Además, se vió que un anticuerpo análogo del efalizumab se excreta por la leche en ratones. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con efalizumab.

Niños

No se han estudiado la seguridad y eficacia en niños menores de 18 años. No se recomienda el uso en este grupo de edad.

Ancianos

No se observaron diferencias en seguridad ni eficacia entre los pacientes ancianos (>= 65 años) y los pacientes más jóvenes. Se recomienda la misma posología que para adultos. No obstante y puesto que la incidencia de infecciones en la población de ancianos es más elevada en general, hay que tener precaución al tratar a los ancianos.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas sintomáticas más frecuentes observadas durante el tratamiento con efalizumab fueron síntomas pseudogripales agudos, leves o moderados, relacionados con la dosis, incluyendo cefalea, fiebre, escalofríos, náuseas y mialgias. En grandes ensayos clínicos controlados con placebo, estas reacciones se observaron aproximadamente en el 41% de los pacientes tratados con efalizumab y en el 24% de los pacientes tratados con placebo a lo largo de las 12 semanas de tratamiento. Después del comienzo del tratamiento, estas reacciones fueron generalmente menos frecuentes y se produjeron con una frecuencia similar a la observada en el grupo de placebo a partir de la tercera inyección y de las subsiguientes.
Se detectaron anticuerpos frente al efalizumab sólo en el 6% de los pacientes. En este pequeño número de pacientes no se observaron diferencias en la farmacocinética, farmacodinamia, acontecimientos adversos clínicamente relevantes o eficacia clínica.
A continuación, se detallan los acontecimientos adversos en la población general estudiada clínicamente con efalizumab:
– Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes (>10%): [LEUCOCITOSIS] y [LINFOCITOSIS]. Poco frecuentes (0,1-1%): [TROMBOPENIA].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes (1-10%): Psoriasis. Poco frecuentes (0,1-1%): [URTICARIA].
– Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes (1-10%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], Artritis psoriásica, (exacerbación/brote).
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes (>10%): [GRIPALES, SINTOMAS] incluyendo [FIEBRE], [CEFALEA], [ESCALOFRIOS], [NAUSEAS] y [MIALGIA]. Frecuentes (1-10%): [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [LUMBALGIA], [ASTENIA]. Poco frecuentes (0,1-1%): [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION].
– Exploraciones complementarias: Frecuentes (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
Información adicional
– Infecciones: otros tratamientos que alteran la función de los linfocitos T se han asociado a un mayor riesgo de presentar infecciones graves. En los ensayos clínicos controlados con placebo, la tasa de infecciones en los pacientes tratados con efalizumab fue aproximadamente de 27,3% frente a 24,0% en los tratados con placebo. En la población diana estudiada en el ensayo clínico IMP24011, la tasa de infecciones en los pacientes tratados con efalizumab fue aproximadamente del 25,7% frente al 22,3% en los pacientes tratados con placebo. Tanto en los estudios controlados como en los no controlados, la incidencia global de hospitalización por infecciones fue del 1,6 por 100 pacientes-años para los pacientes tratados con efalizumab frente a un 1,2 por 100 pacientes-años para los tratados con placebo. Las infecciones graves más frecuentes fueron la neumonía, celulitis, infecciones no especificadas y sepsis.
Reacciones adversas de clase
– Neoplasias benignas y malignas: Los tratamientos que afectan al sistema inmunológico se han asociado una mayor frecuencia de cáncer. En los ensayos clínicos controlados con placebo, la incidencia global de neoplasias malignas (la mayoría de las cuales fueron cáncer de piel distinto del melanoma), fue similar en los pacientes tratados con efalizumab y en los tratados con placebo. Además, la incidencia de tumores específicos en los pacientes tratados con efalizumab estuvo en línea con la observada en las poblaciones de control afectas de psoriasis. Entre los pacientes con psoriasis que recibieron efalizumab a cualquier dosis, la incidencia global de neoplasias malignas de cualquier clase fue de 1,7 por 100 pacientes-años para los pacientes tratados con Raptiva frente a 1,6 por 100 pacientes-años para los tratados con placebo. La experiencia con efalizumab no ha mostrado evidencia de que el riesgo de desarrollar un cáncer sea mayor del esperado en la población general con psoriasis.

Sobredosis

En un ensayo clínico en que los sujetos se expusieron a una dosis más alta de efalizumab (hasta 10 mg/kg iv), un sujeto que recibió 3 mg/kg iv presentó hipertensión, escalofríos y fiebre el día de la administración del fármaco en estudio, que requirieron hospitalización. Otro sujeto que recibió 10 mg/kg iv presentó vómitos intensos tras la administración de efalizumab, que también requirieron hospitalización. Ambos incidentes se resolvieron totalmente sin secuelas. Se han administrado dosis de hasta 4 mg/kg/semana por vía sc durante 10 semanas sin ningún efecto tóxico.
No existe ningún antídoto conocido para efalizumab ni ningún tratamiento específico para la sobredosis, aparte de suspender el tratamiento y observar al paciente. En caso de sobredosis, se recomienda que el paciente sea monitorizado bajo estrecho control médico y que se instaure inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

Precauciones especiales de conservación

– Conservar en nevera (2ºC-8ºC). No congelar.
– Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
– Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente tras la primera apertura y reconstitución. Si no es así, el tiempo de conservación en-uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deben exceder de 24 h en nevera (entre 2°C-8°C), salvo que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
– Se ha demostrado la estabilidad físico-química del producto reconstituido durante 24 h en nevera (entre 2°C-8°C).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril 2005.