Acción y mecanismo

– [ANTAGONISTA DE LA ALDOSTERONA]. Eplerenona es un antagonista de los receptores de la aldosterona, la principal hormona mineralcorticoide endógena. Este efecto provoca una inhibición de la síntesis, en las células del túbulo distal, de los péptidos que gobiernan los procesos de retención de sodio, así como los de la secreción de potasio. El resultado es una pérdida moderada de sodio con la orina, reduciendo la de potasio. Adicionalmente, también hay receptores de aldosterona en las membranas de los miocitos y su activación acelera las vías mitocondriales apoptóticas a través de la calcineurina y la desfosforilación de la proteína Bad, lo cual sugiere que la acción proapoptótica de la aldosterona puede contribuir directamente a la progresión de la insuficiencia cardíaca, al estimular las alteraciones miocárdica y vasculares del remodelado miocárdico y la hipertrofia. Consecuentemente, se ha sugerido que el bloqueo de los receptores de aldosterona podría tener un efecto antiapoptótico de las células musculares cardiacas.
Eplerenona carece de efectos sobre otros tipos de receptores esteroídicos (glucocorticosteroides, andrógenos, estrógenos, progestágenos, etc).
– Los antagonistas de la aldosterona han demostrado una reducción de la mortalidad y los reingresos hospitalarios en ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio (estudio (EPHESUS).

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: se desconoce su biodisponibilidad absoluta. Las Cmax se alcanza después de aproximadamente 2 h. Tanto la Cmax como el AUC son proporcionales a la dosis, para dosis de 10-100 mg y menos proporcionales para dosis por encima de 100 mg. Se alcanza el estado estacionario en 2 días. La absorción no se ve afectada por los alimentos.
– Distribución: se une a las proteínas plasmáticas en 50% aproximadamente, principalmente a las glucoproteínas ácidas alfa 1. El volumen aparente de distribución en el estado estacionario está estimado en 50 (±7) L. Eplerenona no se une de forma preferente a los glóbulos rojos.
– Metabolismo: el metabolismo está mediado en su mayor parte por el CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos en el plasma humano.
– Excreción: se recuperó menos del 5% de la dosis de eplerenona de forma inalterada en orina y heces. Después de una única dosis oral del fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32% de la dosis se excretó en las heces y aproximadamente un 67% se excretó en la orina. La semivida de eliminación de eplerenona es aproximadamente de 3-5 h. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 10 L/hr.
– Edad, Sexo, y Raza: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona a una dosis de 100 mg/día en ancianos, en hombres, mujeres y en raza negra. No hubo una diferencia significativa en la farmacocinética de eplerenona entre hombres y mujeres. En estado estacionario, los sujetos ancianos tuvieron un aumento en la Cmax (22%) y en el AUC (45%) comparado con los sujetos más jóvenes. En estado estacionario, la Cmax fue un 19% más baja y el AUC fue un 26% más bajo en los sujetos de raza negra.
– Insuficiencia renal: se evaluó la farmacocinética de eplerenona en pacientes con grados diversos de insuficiencia renal y en pacientes en hemodiálisis. Comparado con los sujetos control, el AUC y la Cmax en estado estacionario se incrementaron en un 38% y un 24%, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia renal grave y se disminuyeron en un 26% y un 3%, respectivamente, en los pacientes en hemodiálisis. No se observó ninguna correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina por hemodiálisis.
– Insuficiencia Hepática: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona 400 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y se ha comparado con sujetos sanos. La Cmax y el AUC en estado estacionario de eplerenona aumentaron en un 3,6% y un 42%, respectivamente. Puesto que el empleo de eplerenona no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave, eplerenona está contraindicada en este grupo de pacientes.
– Insuficiencia Cardíaca: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona 50 mg en pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de la NYHA). Comparado con sujetos sanos de la misma edad, peso y sexo, el AUC y la Cmax en estado estacionario en los pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38% y un 30% más altos, respectivamente. Consecuentemente con estos resultados, un análisis farmacocinético poblacional de eplerenona basado en un subgrupo de pacientes del EPHESUS indicó que el aclaramiento de eplerenona en los pacientes con insuficiencia cardíaca fue similar al de los sujetos ancianos sanos.

Indicaciones

– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: añadido a la terapia estándar incluyendo beta-bloqueantes, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (FEVI <= 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio reciente.

Posología

Oral.
– Adultos: mantenimiento, 50 mg/24 h. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg/24 h e incrementarse hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo presente el nivel de potasio sérico. En general, la terapia con eplerenona debe iniciarse en los 3-14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio. No debe iniciarse el tratamiento con eplerenona en aquellos pacientes con niveles de potasio sérico > 5,0 mmol/L.
– Ajuste de dosis según la valoración del potasio sérico: Se debe medir el potasio sérico antes de iniciar la terapia con eplerenona, en la primera semana y al mes del inicio del tratamiento o del ajuste de dosis. Posteriormente, el potasio sérico se debe valorar periódicamente según necesidad. Si el nivel de potasio sérico es < 5 mmol/l, se deberá aumentar la dosis de 25 mg cada dos días a 25 mg al día, o bien de 25 mg al día a 50 mg al día. Si los niveles de potasio se encuentran entre 5-5,4 mmol/l, se mantendrá la dosis. Si los niveles de potasio sérico se encuentran entre 5,5-5,9 mmol/día se disminuirá la dosis de 50 mg al día a 25 mg al día; de 25 mg al día a 25 mg cada dos días o de 25 mg cada dos días a la suspensión del tratamiento. Si los niveles son mayores de 6 mmol/l se suspenderá el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con eplerenona debido a un potasio sérico ³ 6,0 mmol/L, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg cada dos días siempre que los niveles de potasio hayan descendido por debajo de 5,0 mmol/L.
– Niños y adolescentes: No hay datos para recomendar el empleo de eplerenona en la población pediátrica y por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
– Ancianos: No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los ancianos. Debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad, el riesgo de hipercalemia está aumentado en los ancianos. Este riesgo puede estar aumentado cuando también existe una co-morbilidad asociada a una elevada exposición sistémica, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.
– Insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico. Eplerenona no es dializable.
– Insuficiencia hepática: No es necesario ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Debido a la aumentada exposición sistémica a eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se recomienda la monitorización frecuente y regular del potasio sérico en estos pacientes, especialmente en los ancianos.
– Tratamiento concomitante: En caso de tratamiento concomitante con inhibidores leves a moderados del CYP3A4, por ejemplo amiodarona, diltiazem y verapamilo, debe empezarse con una dosis inicial de 25 mg al día. Las dosis no deben superar los 25 mg al día.
– Normas para la correcta administración: Eplerenona puede ser administrada con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a eplerenona o a cualquiera de los excipientes.
– [HIPERPOTASEMIA]: pacientes con nivel de potasio sérico > 5,0 mmol/L al inicio del tratamiento.
– Pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min).
– Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
– tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (ej:ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, nelfinavir).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL], [DIABETES MELLITUS TIPO 2]: El riesgo de hiperpotasemia aumenta con la disminución de la función renal. Aunque los datos del EPHESUS en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria son limitados, se observó aumento en la aparición de hiperpotasemia, por lo que se recomienda tratar a estos pacientes con cautela. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: no se observó ninguna elevación en el potasio sérico por encima de 5,5 mmol/L en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh clase A y B). Se deben monitorizar los niveles de electrolitos en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El empleo de eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluado y por lo tanto, su uso está contraindicado.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
Monitorización: Niveles séricos de potasio: Se recomienda la monitorización de los niveles de potasio sérico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y en cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda la monitorización periódica, especialmente en pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia, tales como pacientes (ancianos) con insuficiencia renal y los pacientes con diabetes.
– No se recomienda el empleo de suplementos de potasio después del inicio de la terapia con eplerenona, debido al aumento del riesgo de hiperpotasemia. Una reducción en la dosis de eplerenona ha demostrado disminuir los niveles de potasio sérico. En un estudio, la adición de hidroclorotiazida a la terapia con eplerenona ha compensado los aumentos en el potasio sérico.

Interacciones

– AINE: El tratamiento con AINE puede provocar un fallo renal agudo por actuar directamente a nivel de la filtración glomerular, especialmente en pacientes con un mayor riesgo (pacientes ancianos y/o deshidratados). Los pacientes que reciben eplerenona y AINE se deben hidratar adecuadamente y monitorizar para observar la función renal antes de iniciar el tratamiento.
– Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede aumentar potencialmente el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión postural.
– Bloqueantes Alfa 1 (prazosín, alfuzosina): Cuando se combinan los bloqueantes alfa-1 con eplerenona, existe un incremento potencial del efecto hipotensor y/o de hipotensión postural. Se recomienda la monitorización clínica de la hipotensión postural durante la administración conjunta con el bloqueante alfa-1.
– Ciclosporina, tacrólimus: La ciclosporina y el tacrólimus pueden dar lugar a insuficiencia renal y aumento del riesgo de hiperkalemia. Debe evitarse el uso concomitante de eplerenona y ciclosporina o tacrólimus con eplerenona. Si es necesario, se recomienda una monitorización frecuente del potasio sérico y de la función renal cuando se administran ciclosporina y/o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona.
– Digoxina: El AUC de digoxina aumenta en un 16% cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución cuando se dosifica la digoxina cerca del límite superior del rango terapéutico.
– Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio: Debido a un riesgo incrementado de hiperkalemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben diuréticos ahorradores de potasio y/o suplementos de potasio. Los diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos y otros diuréticos.
– IECA, ARAII, aliskiren: La administración conjunta de eplerenona con estos inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina se debe realizar con precaución, puesto que puede incrementar el riesgo de hiperkalemia en pacientes con un mayor riesgo de padecer insuficiencia renal, por ejemplo, en los ancianos. Se recomienda una monitorización frecuente del potasio sérico y de la función renal.
– Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazadona): pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administra conjuntamente eplerenona con sustancias que inhiben el CYP3A4. Ketoconazol (200 mg/12 h) provocó un incremento del 441% en el AUC de la eplerenona. Esta contraindicado el uso concomitante del eplerenona con inhibidores potentes del CYP3A4.
– Inhibidores leves a moderados del CYP3A4 (eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo, fluconazol): La coadministración con inhibidores leves a moderados produjeron aumentos en el AUC desde un 98% a un 187%. Por lo tanto, la dosis de eplerenona no debe exceder 25 mg/día cuando se administre con inhibidores leves a moderados de CYP3A4.
– Inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hiperico): La coadministración de hiperico originó un descenso del 30% en el AUC de eplerenona. Debido al riesgo de descenso de la eficacia de eplerenona, no se recomienda el uso concomitante de inductores CYP3A4 con eplerenona.
– Glucocorticoides, tetracosactida: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede disminuir potencialmente el efecto antihipertensivo (retención de sodio y líquidos).
– Litio: No se han realizado estudios con eplerenona, sin embargo, se ha descrito toxicidad producida por litio en pacientes que tomaban litio de forma concomitante con diuréticos e IECA.Se debe evitar la administración conjunta de eplerenona y litio. Si esta combinación es necesaria, se debe monitorizar los niveles del litio sérico con frecuencia.
– Trimetoprim: La administración concomitante de trimetoprim con eplerenona incrementa el riesgo de hiperkalemia. Se debe realizar la monitorización del potasio sérico y de la función renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes ancianos.
Resultados de los estudios farmacocinéticos con sustratos CYP3A4 (midazolam, ciasprida) y con antiácidos no mostraron interacciones farmacocinéticas significativas con eplerenona. Tampoco se han observado interacciones con warfarina, aunque se debe tener precaución.

Embarazo

Los estudios en animales no indicaron efectos adversos directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto y el desarrollo postnatal. No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. Se debe prescribir eplerenona con precaución a mujeres embarazadas.

Lactancia

Los datos preclínicos muestran que eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche materna de ratas, y que las crías de ratas expuestas por esta vía se desarrollaron con normalidad. No obstante, se desconoce si eplerenona se excreta en la leche materna después de la administración por vía oral. Debido al desconocimiento de los efectos adversos potenciales en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Niños

La seguridad y eficacia no han sido determinadas en la población pediátrica y por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Ancianos

Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona a una dosis de 100 mg/24 h en ancianos mayores de 65 años. En estado estacionario, los sujetos ancianos tuvieron un aumento en la Cmax (22%) y en el AUC (45%) comparado con los sujetos más jóvenes (18 a 45 años). No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los ancianos. Debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad, el riesgo de hiperpotasemia está aumentada en los ancianos. Este riesgo puede estar aumentado cuando también existe una co-morbilidad asociada a una elevada exposición sistémica, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre el efecto de eplerenona sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Eplerenona no causa somnolencia ni deterioro de la función cognitiva, pero cuando se conduzca un vehículo o se utilice maquinaria, se debe tener presente la posibilidad de la aparición de mareos durante el tratamiento.

Reacciones adversas

En el estudio sobre la eficacia y supervivencia de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio (EPHESUS), la incidencia global de acontecimientos adversos descritos con eplerenona (78,9%) fue similar a placebo (79,5%). El porcentaje de retirada debido a acontecimientos adversos en estos estudios fue de un 4,4% para los pacientes en tratamiento con eplerenona y de un 4,3% para los pacientes que tomaron placebo.
Los acontecimientos adversos que se describen a continuación, observados en el estudio EPHESUS, son aquellos para los que se sospechó una relación con el tratamiento y que superaron a los del grupo tratado con placebo, o son graves y significativamente más frecuentes que en el grupo tratado con placebo.
– Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: (0.1-1%): [EOSINOFILIA].
– Trastornos del metabolismo y nutrición: (1-10%): [HIPERPOTASEMIA]. Poco frecuente (0.1-1%): [DESHIDRATACION], [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPONATREMIA].
– Trastornos psiquiátricos: (0.1-1%): [INSOMNIO].
– Trastornos del sistema nervioso: (1-10%): [MAREO]. (0.1-1%): [CEFALEA].
– Trastornos cardíacos: (0.1-1%): [FIBRILACION AURICULAR], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [INSUFICIENCIA CARDIACA] izquierda.
– Trastornos vasculares: (1-10%): [HIPOTENSION]. (0.1-1%): [HIPOTENSION ORTOSTATICA], trombosis arterial de miembros inferiores.
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: (0.1-1%): [FARINGITIS].
– Trastornos gastrointestinales: (1-10%): [DIARREA], [NAUSEAS]. (0.1-1%): [FLATULENCIA], [VOMITOS].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: (0.1-1%): [PRURITO], [EXCESO DE SUDORACION].
– Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: (0.1-1%): [LUMBALGIA], [CALAMBRES MUSCULARES] en los miembros inferiores.
– Trastornos renales y urinarios: (1-10%): [INSUFICIENCIA RENAL].
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: (0.1-1%): [ASTENIA], [MALESTAR GENERAL].
– Exploraciones complementarias: (0.1-1%): aumento de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA].
– Infecciones e infestaciones: (0.1-1%): [PIELONEFRITIS AGUDA].
En el estudio EPHESUS, hubo numéricamente más casos de ictus en el grupo de pacientes ancianos (>75 años). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la existencia de ictus en el grupo de pacientes tratados con eplerenona (30) frente al grupo placebo (22).

Sobredosis

No se ha descrito ningún caso de sobredosis humana con eplerenona. La manifestación de sobredosis más probable sería la hipotensión o la hipercalemia. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis. Eplerenona ha demostrado unirse de forma considerable al carbón activo. Si ocurriera algún episodio de hipotensión, se debería iniciar tratamiento de soporte. Si se desarrollase hipercalemia, se debería iniciar tratamiento estándar.

Dopajes

La eplerenona es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo 2005.