Acción y mecanismo

– [ANTIVIRAL], [ANTIVIRAL ANTI-RETROVIRUS], emtricitabina es un agente antiviral, análogo de la citosina y con actividad frente a los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y 2), así como sobre virus de la hepatitis B (VHB).
La concentración inhibitoria para el 50% (IC50) de la emtricitabina frente a cepas de VIH-1 es de 0,0013-0,5 mol/l, habiéndose observado efectos sinérgicos con inhibidores de la proteasa e inhibidores de la transcriptasa inversa. La IC50 de la emtricitabina para el virus de la hepatitis B es de 0,01-0,04 mol/l.
La emtricitabina requiere un proceso previo de fosforilación, dando lugar al correspondiente 5′-trifosfato, el cual es el auténtico responsable de la inhibición competitiva de la transcriptasa inversa, que se traduce en una interrupción de la formación de la cadena de ADN a partir del ARN viral. Tiene un leve efecto inhibidor sobre las ADN polimerasas nucleares y mitocondriales de células animales.
Las formas de resistencia más frecuentemente desarrolladas por VIH frente a emtricitabina derivan de mutaciones en el codón 184 (que determina la sustitución de metionina por valina, en la transcriptasa inversa.
Se ha registrado resistencia cruzada con lamivudina, pero no con otros antirretrovirales, tanto inhibidores de la transcriptasa inversa como de la proteasa.

Farmacocinética

– Absorción: Emtricitabina se absorbe de forma rápida y extensa después de su administración oral; la concentración plasmática máxima tiene lugar 1 a 2 horas. La biodisponibilidad en cápsulas 200 mg se estimó como 93% y la biodisponibilidad absoluta como Emtriva en solución oral se estimó como 75%. La solución oral mostró aproximadamente un 80% de la biodisponibilidad de cápsulas duras. Se desconoce la razón de esta diferencia. Debido a la diferencia en la biodisponibilidad., 240 mg de emtricitabina administrada como solución oral debe proporcionar los mismos niveles plasmáticos que los observados después de la administración de una cápsula dura de
200 mg de emtricitabina.
Alimentos: los alimentos no han afectado la farmacocinética de emtricitabiba cápsulas. No cabe esperar que los alimentos afecten la farmacocinética de la administración de Emtiva 10 mg/ml solución oral con comida.
– Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas fue <4%. El volumen aparente de distribución, tras la administración intravenosa de emtricitabina, fue de 1,4±0,3 l/kg, es decir, emtricitabina se distribuye ampliamente por los compartimientos intra y extracelular del organismo.
– Metabolismo: Emtricitabina se metaboliza escasamente. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el
2´-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis).
Emtricitabina no inhibió el metabolismo farmacológico in vitro mediado por las isoenzimas siguientes del CYP45O humano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4.
– Eliminación: se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aprox. 86%) y en heces (aprox. 14%). El 13% de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 mí/mm (4,03 mllminlkg) por término medio. Después de la administración oral de la emtricitabina, su vida media de eliminación es aproximadamente de 10 horas.
– Insuficiencia renal: La exposición sistémica a emtricitabina (media + la desviación estándar) aumentó de 11,8±2.9 mcg.h/ml en sujetos con una función renal normal a 19,9±1,1, 25,0±5,7 y 34,0±2,1 mcg.h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, repectivamente.
En pacientes con enfermedad renal terminal, sometidos a hemodiálisis, se recuperó casi el 30% de la dosis de emtricitabina en el dializado obtenido durante una sesión de tres horas; esta sesión dio comienzo en la hora y media posterior a la toma de emtricitabina (caudal sanguíneo de 400 ml/min y caudal del dializado de aproximadamente 600 ml/min).
– Insuficiencia hepática: No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en personas no infectadas por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la fannacocinética se asemejó a la de las personas sanas y a la de las personas infectadas por el VIH.
– Edad, sexo y raza: En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes lactantes y niños (niños de 4 meses hasta 18 años) se parece a la de los adultos.
No se dispone de ningún dato farmacocinético en pacientes de edad avanzada.
Aunque la Cmax y la Cmín medias fueron aproximadamente un 20% mayores y la AUC media fue un 16% mayor en mujeres que en hombres, esta diferencia no se considera clinicamente relevante. No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la raza.

Indicaciones

– [SIDA]: tratamiento en adultos y niños infectados por el VIH-l, en combinación con otros antirretrovirales.
Esta indicación se basa en estudios en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes pretratados con control virológico estable. No se dispone de experiencia del uso en pacientes que están fracasando con su régimen actual o que han fracasado a múltiples regímenes terapéuticos.

Posología

Debido a la diferente biodisponibilidad entre las cápsulas y la solución oral de emtricitabina, 240 mg de emtricitabina administrada como solución oral equivalen a una cápsula de 200 mg de emtricitabina.
Oral.
– Adultos: 200 mg (1 cápsula ó 24 ml solución)/24 h.
– Niños y adolescentes de hasta 18 años, con un peso como minimo de 33 kg: 200 mg (1 cápsula ó 24 ml solución)/24 h.
– No hay datos de seguridad y eficacia de emtricitabina para lactantes menores de 4 meses.
– Ancianos: No hay datos de seguridad y eficacia disponibles para pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, no debe requerirse ningún ajuste en la dosis diaria recomendada a menos que haya evidencia de insuficiencia renal.
– Insuficiencia renal: Se requiere un ajuste de dosis o del intervalo de dosis en todo paciente con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.
ClCr 30-49 ml/min: 200 mg (1cápsula ó 24 ml solución)/48 h. ClCr 15-29 ml/min: 200 mg (1 cápsula ó 24 ml solución)/72 h. ClCr <15 ml/min (*anafrenia con hemodiálisis intermitente): 200 mg (1 cápsula ó 24 ml solución)/96 h.
* Se parte del supuesto de tres sesiones semanales de hemodiálisis, cada una de 3 horas comenzando como mínimo 12 horas después de la administración de la última dosis de emtricitabina.
Pacientes con enfermedad renal en estado terminal sometidos a otras formas de diálisis como diálisis peritoneal ambulatoria no han sido estudiados y no se puede recomendaciones de dosis.
No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en niños con insuficiencia renal.
– Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, dada su farmacocinética es poco probable que se requiera un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
– Normas para la correcta administración: se pueden administrar con alimentos o sin ellos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a emtricitabina.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: Emtricitabina se elimina principalmente por el riñón fundamentalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activas, por lo que es necesario ajustar el intervalo de dosis (si se usa cápsulas duras de 200 mg) o reducir la dosis diaria de emtricitabina (si se usa Emtriva solución oral 10 mg) en todo paciente con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta clínica al tratamiento y de la función renal de los pacientes tratados con intervalos de dosis prolongados de emtricitabina.
– Se debe tener precaución cuando se coadministra emtricitabina con otros medicamentos que son eliminados por secreción tubular activa dado que la coadministracion puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina o del otro medicamento debido a la competición que se establece por esta vía de eliminación.
– [ACIDOSIS LACTICA]: Se ha descrito acidosis láctica, asociada habitualmente de esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) consisten en manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede asocíarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos meses de tratamiento.
El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática y de acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de las amínotransferasas.
– [HEPATOPATIA], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatia y la esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo.
Los pacientes con alteraciones previas de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, suelen mostrar más anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica habitual. Los pacientes con hepatitis B o C crónica, en terapia antirretroviral combinada presentan más riesgo de padecer acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales.
– [LIPODISTROFIA]: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la
grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. En estos momentos, se ignoran las
consecuencias a largo plazo de esta complicación. Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada o con factores relacionados con los fármacos como la duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos de redistribución grasa. Conviene prestar atención al análisis de lípidos séricos y glucemia en ayunas. Si hay pruebas de una agudización de la enfermedad hepática de estos pacientes, debe considerarse la interrupción o discontinuación del tratamiento.
– Pacientes coinfectados por virus de la hepatitis B(VHB): Emtricitbina es activa in vitro frente al VHB y actualmente está siendo evaluada su actividad clínica en pacientes con infección crónica por VHB. Hasta el momento, solo existen datos limitados acerca de la eficacia y seguridad de emtricitabina (una cápsula dura de 200 mg una vez al día) en pacientes coinfectados por el VIH y VHB.
Hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento con emtricitabina en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB para descartar una agudización de la hepatitis. Se ha descrito este tipo de brotes tras interrumpir el tratamiento con emtricitabina pacientes infectados por el VHB sin infección concomitante por VIII y se reconocen principalmente por la elevación sérica de la aminotransferasa de alanina (ALT) y por el resurgir del ADN de VHB.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Los tratamientos antirretrovirales, incluido emtricitabina, no han demostrado que eviten el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberán seguir tomando las precauciones apropiadas.
– Si nota síntomas digestivos como náuseas, vómitos y dolor abdominal, además de malestar inespecífico, pérdida del apetito, pérdida de peso, respiración acelerada y/o profunda, debilidad muscular, avise inmediatamente a su médico. Estos síntomas pueden deberse a una alteración llamada acidosis láctica y puede ser necesario interrumpir el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– No se recomienda emtricitabina en monoterapia para tratar la infección por el VIH. Debe ser usada en combinación con otros antirretrovirales.
– No hay experiencia clínica por ahora sobre la coadministración de análogos de citidina. Por eso, el uso de emtricitabina en combinación con lamivudina o zalcitabina para tratar la infección por el VIH no puede ser recomendado por el momento.

Interacciones

– Emtricitabina no inhibe in vitro el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes isoformas del CYP45O humanas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4.
No hay interacciones clínicamente relevantes cuando se coadministra emtricitabina con indinavir, zidovudina, estavudina, famciclovir o tenofovir disoproxil fumarato.
– Emtricitabina se excreta fundamentalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa.
Con la salvedad del famciclovir y del tenofovir disoproxil fumarato, no se ha evaluado el efecto de la coadministración de emtricitabina con medicamentos que se excretan por vía renal o con otros
medicamentos que alteren la función renal. La coadministración de emtricitabina con medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina o del otro medicamento debido a la competición que se entabla por esta vía de elímínacion.

Análisis clínicos

Se han observado elevaciones séricas de la aspartato aminotransferasa (AST), de la alanino amínotransferasa (ALT), hiperbilirrubinemía, hiperglucemia, elevación de la creatininaquinasa e hipercolesterolemia.

Embarazo

Categoría B. Los estudios en animales de experimentación no muestran efectos adversos sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo postnatal. La seguridad de emtricitabina en embarazadas no ha sido establecida.
No obstante. Se han descrito casos de acidosis láctica, en ocasiones fatales, en mujeres embarazadas tratadas con estavudina y didanosina. No obstante, en la actualidad no hay información disponible para decidir si el embarazo es un factor de riesgo adicional para la aparición de acidosis láctica.. Dado que se desconocen los riesgos potenciales sobre los fetos humanos, el uso de emtricitabina en las mujeres en edad de riesgo de embarazo deberá ir acompañado del uso de medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia

Se desconoce si emtricitabina se excreta en la leche materna. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, ya que existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

No hay datos de seguridad y eficacia de emtricitabina para lactantes menores de 4 meses. El AUC alcanzado en lactantes y niños (de 4 meses a 12 años) que recibieron 6 mg/kg de emtricitabina una vez al día en solución oral y en 12 adolescentes (13-18 años) que recibieron 200 mg de emtricitabina en cápsulas una vez fue similar entre en ambos grupos y del mismo orden a la obtenida n adultos que recibieron 200 mg de emtricitabina en cápsulas una vez al día.

Ancianos

No se dispone de ningún dato farmacocinético en pacientes de edad avanzada.

Reacciones adversas

– Sangre y sistema linfático: (1-10%): [NEUTROPENIA], [ANEMIA].
– Metabolismo y de la nutrición: (1-10%): [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERGLUCEMIA]. El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con alteraciones metabólicas del tipo de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.
El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con redistribución de la grasa corporal [LIPODISTROFIA] en pacientes infectados por el VIH, incluyendo pérdida de la grasa subcutánea periférica facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación dorso cervical de grasa (joroba de búfalo).
Con el uso de análogos a nucleósidos se ha comunicado [ACIDOSIS LACTICA], generalmente asociada con esteatosis hepática.
– Sistema nervioso: (>10%): [CEFALEA]. (1-10%): [MAREO], [ASTENIA], [ASTENIA], [INSOMNIO], [PESADILLAS].
– Gastrointestinales: (<10%): [DIARREA], [NAUSEAS]. (1-10%): [VOMITOS], [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS].
– Hepatobiliares: (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]: elevación sérica de la aspartato aminotransferasa (AST) y/o elevación sérica de la alanino amínotransferasa (ALT), hiperbilirrubinemía.
– Dermatológicos: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], erupción maculopapular, [URTICARIA], [AMPOLLAS], [PUSTULAS] y reacción alérgica, liiperpigmentación de la piel.
– Musculo-esqueléticos y del tejido conjuctivo: (>10%): elevación de la creatininaquinasa.
– Generales: (1-10%): [DOLOR].
El perfil de las reacciones adversas de los pacientes coinfectados con el VHB es similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin hepatitis B. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que entre la población general infectada por el VIH.

Sobredosis

– Síntomas: La administración de emtricitabina, en dosis de hasta 1200 mg, se ha asociado con las reacciones
adversas enumeradas en el epígrafe de reacciones adversas.
– Tratamiento: se aplicará el tratamiento habitual de soporte, según sea necesario.
Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina se puede eliminar con la hemodiálisis. Se desconoce sí
emtricitabina se elimina con diálisis peritoneal.