Acción y mecanismo

Eptifibatida es un inhibidor de la agregación plaquetaria que pertenece a la familia de los RGD (arginina-glicina-aspartato)-miméticos, un heptapéptido cíclico. Inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria al impedir la unión del fibrinógeno, del factor de von Willebrand y de otros ligandos de adherencia a los receptores de la glicoproteína (GP) IIb/IIIa. El efecto de eptifibatida se observa inmediatamente tras la administración de un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg. Cuando se sigue por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min, este régimen resulta en una inhibición >80 % de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por el ADP, a concentraciones fisiológicas del calcio, en más del 80 % de los pacientes.
La inhibición plaquetaria fue rápidamente reversible, con una vuelta de la función plaquetaria al nivel basal (> 50 % de la agregación plaquetaria) a las 4 horas de la suspensión de una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min.
Ensayo PURSUIT: Eptifibatida administrado como 180/2,0 redujo significativamente la incidencia de las variables principales de valoración en comparación con el placebo: ésto representa unos 15 acontecimientos evitados de cada 1.000 pacientes tratados: Los resultados de la variable principal de valoración se atribuyeron principalmente a la aparición de infarto de miocardio. La reducción en la incidencia de variables principales de valoración en pacientes que recibieron Eptifibatida se produjo al principio del tratamiento (dentro de las primeras 72-96 horas) y esta reducción se mantuvo a lo largo de 6 meses, sin ningún efecto significativo sobre la mortalidad.
Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con Eptifibatida son los que tienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después de la aparición de la angina aguda.
Prolongación del tiempo de hemorragia: La administración de Eptifibatida mediante bolo intravenoso e infusión provoca un aumento del tiempo de hemorragia de hasta 5 veces. Este aumento es rápidamente reversible una vez que se interrumpe la infusión y los tiempos de hemorragia retornan a los niveles basales en aproximadamente 6 (2-8) horas. Cuando se administra Eptifibatida solo, no tiene efecto apreciable sobre el tiempo de protrombina (TP) o sobre el tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa).

Farmacocinética

Vía intravenosa: La farmacocinética de eptifibatida es lineal y proporcional a la dosis en su administración en bolo a dosis comprendidas entre 90 y 250 microgramos/kg y a ritmos de infusión comprendidos entre 0,5 y 3,0 microgramos/kg/min. En pacientes con cardiopatía coronaria, en su infusión a un ritmo de 2,0 microgramos/kg/min, las concentraciones plasmáticas medias de eptifibatida en estado de equilibrio estuvieron comprendidas entre 1,5 y 2,2 microgramos/ml. Estas concentraciones plasmáticas se alcanzan rápidamente cuando la infusión va precedida por un bolo de 180 microgramos/kg. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 25 %. El aclaramiento plasmático es de 55 a 80 ml/kg/h y el volumen de distribución es de aproximadamente 185 a 260 ml/kg. En sujetos sanos, la eliminación renal supone aproximadamente el 50 % del aclaramiento corporal total; aproximadamente el 50 % de la cantidad eliminada se excreta inalterada. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 2,5 horas.

Indicaciones

– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO]: prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en los que el último episodio de dolor torácico haya ocurrido dentro de las 24 horas y con cambios ECG y/o con las enzimas cardíacas elevadas.
Nota: Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento son los que tienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después de la aparición de los síntomas de angina aguda incluyendo por ejemplo a los que probablemente se les someta a una angioplastia coronaria temprana.
Se ha concebido para su empleo con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

Posología

Eptifibatida solución inyectable debe emplearse de manera conjunta con Eptifibatida solución para perfusión intravenosa.
– Adultos a partir de 18 años de edad con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q: 180 microgramos/kg (bolo iv) administrado lo antes posible tras el diagnóstico, seguido por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un período de hasta 72 horas, hasta el inicio de la cirugía de bypass coronario, o hasta el alta hospitalaria (eligiéndose el primero de estos eventos que tuviere lugar). Si se practica una Intervención Coronaria Percutánea durante el tratamiento con Eptifibatida, continuar la infusión durante las 20-24 horas siguientes a la intervención coronaria percutánea, con una duración global máxima del tratamiento de 96 horas.
Si el paciente requiriera cirugía cardíaca de emergencia o urgente durante el curso del tratamiento, suspender inmediatamente la infusión. Si el paciente requiriera cirugía semi-electiva, suspender la infusión de Eptifibatida en el momento adecuado de forma que la función plaquetaria pueda volver a la normalidad.
Administración de heparina: Se recomienda lheparina, salvo en caso de contraindicación (como historia de
trombocitopenia asociada al empleo de la heparina).
Angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q: En un paciente de peso >70 kg, se recomienda una dosis de 5.000 unidades de heparina en bolo, seguida de una infusión intravenosa constante de 1.000 unidades/h. Si el paciente pesara < 70 kg, se recomienda una dosis de 60 unidades/kg, en bolo, seguida de una infusión de 12 unidades/kg/h. El tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa) deberá monitorizarse para mantener un valor entre 50 y 70 segundos, por encima de los 70 segundos puede aumentarse el riesgo de hemorragia.
Si se fuera a practicar una intervención coronaria percutánea en el caso de angina inestable/infarto de
miocardio sin onda Q, controlar el tiempo de coagulación activado (TCA) a fin de mantener un valor entre 300-350 segundos. Suspender la heparina si el TCA supera los 300 segundos; no volver a administrar hasta que el TCA se sitúe por debajo de los 300 segundos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– Evidencia de [HEMORRAGIA DIGESTIVA], hemorragia genitourinaria macroscópica u otra [HEMORRAGIA] anormal activa dentro de los 30 días previos al tratamiento.
– Historia de [ICTUS] dentro de los 30 días previos o toda historia de ictus hemorrágico.
– Historia de enfermedad intracraneal ([TUMOR CEREBRAL], [MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS], [ANEURISMA]).
– [CIRUGIA] mayor o [TRAUMATISMO] importante dentro de las 6 semanas previas.
– Historia de [DIATESIS HEMORRAGICA].
– [TROMBOPENIA]: < 100.000 células/mm3.
– Tiempo de protrombina > 1,2 veces el control o Relación Normalizada Internacional >ó= 2.
– [HIPERTENSION ARTERIAL] severa (presión arterial sistólica > 200 mm Hg o presión arterial diastólica > 110 mm Hg bajo tratamiento antihipertensivo).
– Aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/min o fallo renal severo.
– [HEPATOPATIA] clínicamente importante.
– Administración concomitante o prevista de otro inhibidor parenteral de los receptores GP IIb/IIIa.

Precauciones

– Riesgo de hemorragia: el paciente deberá ser observado cuidadosamente durante el tratamiento en cuanto a signos de hemorragia. Las mujeres, ancianos y pacientes de bajo peso corporal pueden tener mayor riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben controlarse estrechamente con respecto a la hemorragia. En los pacientes sometidos a una intervención arterial percutánea, el riesgo de hemorragia es mayor en el punto de acceso arterial. Deberán observarse cuidadosamente todos los puntos potenciales de sangrado, es decir, puntos de inserción de catéteres; puntos de punción arterial, venosa o con agujas; puntos de incisión; áreas gastrointestinal, genitourinaria y retroperitoneal.
Como Eptifibatida inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se utiliza con otros fármacos que afectan la hemostasia, incluidos los agentes trombolíticos, anticoagulantes orales, soluciones de dextrán, adenosina, heparinas de bajo peso molecular, sulfinpirazona, prostaciclina, antiinflamatorios no esteroideos, dipiridamol, ticlopidina y clopidogrel.
La experiencia terapéutica de Eptifibatida en pacientes en los que generalmente está indicada la terapia trombolítica (esto es, [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] transmural con nuevas ondas Q patológicas o segmentos ST elevados o bloqueo de rama izquierda en el ECG) es limitada. Por consiguiente, no se recomienda el uso de Eptifibatida en estos casos.
– Heparina de BPM: No se posee experiencia sobre el empleo de Eptifibatida y las heparinas de bajo peso molecular. Por ello, no se recomienda la administración de heparinas de bajo peso molecular con Eptifibatida.
Interrumpir inmediatamente la infusión de Eptifibatida si surgen circunstancias que precisen terapia trombolítica o si el paciente debe someterse a una cirugía de bypass coronario de emergencia o requiere un balón de contrapulsación aórtico.
Dado que estos son procedimientos de emergencia, deberán iniciarse en cuanto se suspenda Eptifibatida.
Si se produjera una hemorragia grave que no fuera controlable mediante presión, suspender inmediatamente la infusión de Eptifibatida y la eventual heparina no fraccionada que se administre concomitantemente.
– Procedimientos arteriales: Durante el tratamiento con eptifibatida hay un aumento significativo de las tasas de hemorragia, en especial en el área de la arteria femoral, donde se inserta el introductor. Debe tenerse cuidado de asegurar que sólo se punciona la pared anterior de la arteria femoral. El introductor arterial puede
extraerse cuando la coagulación haya vuelto a la normalidad, por ejemplo, cuando el tiempo de
coagulación activado [TCA] sea menor de 180 segundos (por lo común, a las 2-6 horas después de la
suspensión de la heparina). Tras la extracción del introductor, debe practicarse una cuidada hemostasia
bajo estrecha supervisión.
– Trombocitopenia: Eptifibatida inhibe la agregación plaquetaria, pero no muestra afectar la viabilidad de las plaquetas. En los ensayos clínicos, la incidencia de trombocitopenia fue baja y similar en los pacientes tratados con Eptifibatida y los tratados con placebo. Si el paciente experimenta una disminución confirmada de las plaquetas < 100.000/mm3, interrumpir la administración de Eptifibatida y de heparina no fraccionada y controlar y tratar adecuadamente al paciente. Se carece de datos sobre el empleo de Eptifibatida en pacientes con trombocitopenia previa con otros inhibidores parenterales de los receptores GP IIb/IIIa, por lo que estos pacientes requieren un estrecho control.
– Capacidad inmunógena: En sujetos sometidos a administraciones repetidas de Eptifibatida no se ha observado respuesta inmunógena o la presencia de anticuerpos frente a Eptifibatida. Sólo existe experiencia limitada en la readministración de Eptifibatida. En caso de repetirse el tratamiento con Eptifibatida, no es de esperar una reacción alérgica o una disminución de la respuesta terapéutica.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: La experiencia en pacientes con afectación hepática es muy limitada. Deberá administrarse con precaución en los pacientes con afectación hepática, en los que la coagulación se puede alterar (véase 4.3, tiempo de protrombina).
– [INSUFICIENCIA RENAL]: En los pacientes con afectación renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina [Clcr] < 30 ml/min), Eptifibatida puede administrarse de manera segura a la dosis habitual. La experiencia en pacientes con afectación renal más severa es limitada.

Advertencias/consejos

– Control de los valores de laboratorio: Antes de la infusión de Eptifibatida, se recomienda la práctica de las siguientes pruebas de laboratorio para identificar anormalidades hemostáticas pre-existentes: tiempo de protrombina (TP) y TPTa, creatinina sérica, recuento plaquetario, valores de hemoglobina y de hematocrito. La hemoglobina, el hematocrito y el recuento plaquetario deben controlarse de nuevo dentro de las 6 horas siguientes al comienzo del tratamiento y como mínimo una vez al día posteriormente mientras que el paciente se encuentre en tratamiento (o con una mayor frecuencia si existiera evidencia de una marcada disminución de sus valores). Si la cifra de plaquetas se redujera a menos de 100.000/mm3, se precisan nuevos recuentos plaquetarios para descartar una pseudotrombocitopenia. Suspender la heparina no fraccionada. En los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea medir también el TCA.
– Los pacientes deben ser controlados en cuanto a la posibilidad de hemorragia y recibir tratamiento si es necesario.

Interacciones

– Eptifibatida no muestra aumentar el riesgo de hemorragia mayor y menor asociada al empleo concomitante de warfarina y de dipiridamol. Así, pacientes tratados con Eptifibatida que presentaban un tiempo de protrombina (TP) ( 14,5 segundos y en tratamiento concomitante con warfarina no mostraron un aumento del riesgo de hemorragia.
– Los datos sobre el empleo de Eptifibatida en pacientes en tratamiento con agentes trombolíticos son limitados. En un estudio practicado en la intervención coronaria percutánea o en el infarto agudo de miocardio no se observó una evidencia consistente de que la administración de Eptifibatida aumentara el riesgo de hemorragia mayor o menor asociado al activador tisular del plasminógeno; no obstante, en un estudio en el infarto agudo de miocardio, Eptifibatida mostró aumentar el riesgo de hemorragia en su administración con estreptoquinasa.
– En un estudio en el infarto agudo de miocardio que comprendió 181 pacientes, se administró Eptifibatida (en regímenes de inyección en bolo de hasta 180 microgramos/kg, seguida de una infusión de hasta 2 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas) concomitantemente con estreptoquinasa (1,5 millones de unidades durante 60 minutos). A los ritmos de infusión más altos estudiados (1,3 microgramos/kg/min y 2,0 microgramos/kg/min), se asoció Eptifibatida con un aumento en la incidencia de hemorragia y transfusiones en comparación con la incidencia observada cuando se administraba la estreptoquinasa sola.

Embarazo

Categoría B. No se dispone de estudios sobre la reproducción en una especie animal en la que la eptifibatida muestre una actividad farmacológica similar a la hallada en el ser humano. No se han llevado a cabo estudios clínicos de Eptifibatida en mujeres embarazadas. Por tanto, sólo se recomienda el empleo de Eptifibatida durante el embarazo si el beneficio para la madre compensara el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si Eptifibatida se elimina en la leche humana. Durante el período de tratamiento se recomienda la interrupción de la lactancia materna.

Niños

No se han establecido la seguridad y eficacia del producto en el niño y en el adolescente (18 años de edad).

Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas en pacientes en tratamiento con Eptifibatida fueron generalmente de tipo hemorrágico o los eventos cardiovasculares que son comunes en esta población de pacientes.
– Sangre y del sistema linfático: Hemorragia: La hemorragia menor fue la complicación más frecuente de la administración de Eptifibatida (13,1 % con Eptifibatida, frente a 7,6 % con placebo). La hemorragia menor se definió como la hematuria macroscópica espontánea, la hematemesis espontánea y la observación de sangrado con una disminución de la hemoglobina mayor de 3 g/dl o mayor de 4 g/dl en ausencia de la observación de un punto de sangrado. Los episodios hemorrágicos fueron más frecuentes en los pacientes que estaban recibiendo concomitantemente heparina durante la intervención coronaria percutánea cuando el TCA superaba los 350 segundos.
La hemorragia mayor se definió como la hemorragia intracraneal o la disminución de la concentración de hemoglobina en más de 5 g/dl. La hemorragia mayor fue más frecuente en los pacientes tratados con Eptifibatida que en los tratados con placebo (10,8 % frente a 9,3 %). Sin embargo, Eptifibatida no mostró aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal, que fue rara (0,1 % frente a 0,06 % con placebo). En los pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario, la incidencia de hemorragia no fue mayor con eptifibatida que con placebo.
La incidencia de episodios hemorrágicos severos o amenazantes para la vida fue del 1,9 % frente al 1,1 % con placebo. El tratamiento con Eptifibatida incrementó de manera modesta la necesidad de transfusión sanguínea (11,8 %, frente a 9,3 % con placebo).
En el subgrupo de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, se observó una hemorragia mayor en el 9,7 % de los pacientes tratados con Eptifibatida, frente a un 4,6 % de los tratados con placebo.
Muy raras: hemorragia mortal (la mayoría incluyeron alteraciones del sistema nervioso central y periférico: hemorragias cerebrales o intracraneales); hemorragia pulmonar, trombocitopenia severa aguda, hematoma, anemia.
Otras reacciones adversas En conjunto, en el mismo ensayo, las reacciones adversas graves de tipo no hemorrágico tuvieron una frecuencia similar en los pacientes tratados con Eptifibatida y en los tratados con placebo.
Otros eventos comunicados con frecuencia (producidos en > 2 % de los pacientes de todos los grupos) fueron eventos relacionados con la enfermedad subyacente, tales como: fibrilación auricular, hipotensión, insuficiencia cardíaca congestiva, parada cardíaca y shock.
Las complicaciones hemorrágicas más comunes se asociaron con procedimientos cardíacos invasivos (relacionadas con el bypass coronario o en el lugar de acceso a la arteria femoral). La hemorragia mayor no fue frecuente en el ensayo PURSUIT en la gran mayoría de pacientes a los que no se les practicó el bypass coronario dentro de los 30 días de su inclusión en el estudio.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raras: hemorragia mortal (la mayoría incluyeron alteraciones del sistema nervioso central y periférico: hemorragias cerebrales o intracraneales); hemorragia pulmonar, trombocitopenia severa aguda, hematoma, anemia.
– Sistema inmunológico: Muy raras: reacciones anafilácticas.
– Piel y del tejido subcutáneo: Muy raras: rash, alteraciones en el punto de inyección tales como urticaria.
– Valores de laboratorio: Derivadan de su acción farmacológica conocida, es decir, la inhibición de la agregación plaquetaria. Así, son frecuentes y de esperar los cambios en los parámetros de laboratorio asociados a la hemorragia (por ejemplo, tiempo de hemorragia).

Sobredosis

En el ensayo PURSUIT, hubo 9 pacientes que recibieron una dosis en bolo y/o en infusión que suponía más del doble de lo especificado en el protocolo, o que fueron identificados por el investigador como receptores de una sobredosis. En ninguno de estos pacientes se produjo una hemorragia marcada, aunque en un paciente, sometido a cirugía de bypass coronario, se comunicó que había presentado una hemorragia moderada. En concreto, ningún paciente sufrió una hemorragia intracraneal.
Potencialmente, la sobredosificación de Eptifibatida podría resultar en hemorragia. Ahora bien, dada su corta semivida y su rápida eliminación, la acción de Eptifibatida puede interrumpirse rápidamente suspendiendo la infusión. Por lo tanto, aunque Eptifibatida puede dializarse, la necesidad de diálisis no es probable.