Acción y mecanismo

Osteoinductivo y osteoconductivo.
La proteína osteogénica 1 es uno de los miembros de la superfamilia de proteínas TGF-ß (Factor de Crecimiento Transformante Beta).
Sus acciones son diversas, aunque pueden sintetizarse en la promoción de la proliferación celular y de la síntesis de colágeno en cultivos celulares enriquecidos con osteoblastos. Es capaz también de incrementar la síntesis y secreción de fosfatasa alcalina y la producción de AMPC en respuesta a la parathormona, así como la síntesis de osteocalcina y la mineralización de la matriz extracelular.
El proceso de osteoinducción supone una cascada de eventos biológicos, entre los que cabe incluir la inducción de la diferenciación celular de las células mesenquimatosas que acuden (“reclutamiento”) que acuden a la zona desde la médula ósea, el periósteo y el músculo. Las células mesenquimatosas son transformadas (diferenciadas) en osteoblastos maduros, que segregan la matriz orgánica del hueso alrededor de ellos mismos. Posteriormente son situados dentro de las lagunas en la sustancia intercelular del hueso, donde se transforman en osteocitos. La deposición de capas sucesivas de osteoblastos en la zona generan superficies óseas nuevas.
Se sabe poco de otras posibles acciones sistémicas de la proteína osteogénica 1 (corazón, riñones, sistema nervioso, etc), aunque previsiblemente no deben ser importantes dada la aplicación local del producto, en forma de implante matricial, con una muy baja liberación de la proteína osteogénica a partir del implante.
La proteína osteogénica 1 humana recombinante, denominada también como BMP-7 (bone morphogenetic protein 7), es obtenida mediante ingeniería genética, a través de la clonación del gen OP-1 humano, en líneas celulares genéticamente modificadas de ovario de hámster chino.
La proteína osteogénica va contenida en un excipiente o “andamio” bioadsorbible, formado por colágeno (principalmente de tipo I) de origen bovino. Se utiliza mediante la colocación quirúrgica en el sitio defectuoso, en contacto con la superficie ósea previamente preparada. El tejido blando que rodea el área se cierra alrededor del implante.
El nuevo hueso formado es equiparable al hueso normal, tanto en términos mecánicos como radiográficos, remodelándose de forma completamente natural, formando las correspondientes corteza y médula. Este efecto, no obstante, no garantiza plenamente la reparación de la fractura no consolidada, por lo que es posible que el paciente pueda requerir posteriores intervenciones quirúrgicas.
La matriz de colágeno es insoluble y consiste en partículas de tamaño entre 75 y 425 µm, lo que facilita una estructura de soporte (de ahí el término “andamio biológico”) para los procesos de diferenciación y proliferación celular. La matriz es también osteoconductiva y permite el crecimiento óseo en el área defectuosa a partir del hueso sano que la rodea.

Farmacocinética

– No existen datos relativos a la farmacocinética del principio activo en humanos. No obstante, los resultados de los estudios de implantación en animales demuestran que en su mayor parte el principio activo no presenta disponibilidad sistémica.

Indicaciones

– Tratamiento de la desunión de la tibia [FRACTURA OSEA] de al menos 9 meses de duración, debida a traumatismo, en pacientes con estructura esquelética plenamente desarrollada, en casos en los que el tratamiento con autoplastia no haya dado resultado previamente o sea inviable.

Posología

– Adultos: El tratamiento requiere una sola intervención quirúrgica. Dependiendo del tamaño del defecto, se puede necesitar más de una unidad de 1 g. La dosis humana máxima no debe sobrepasar los 2 viales ya que no se ha establecido la eficacia en el tratamiento de desuniones con brechas que requieran dosis más altas.
– Niños: No se ha establecido su seguridad y eficacia en este grupo de edad.
– Normas para la correcta administración: Se administra por colocación quirúrgica directa en el sitio defectuoso, en contacto con la superficie ósea preparada. El tejido blando que rodea el área se cierra alrededor del implante. La experiencia de ensayos clínicos controlados se restringe a la estabilización de la zona de la fractura con la aplicación concomitante de clavos intramedulares.
Técnica de administración:
1. Con una técnica estéril, retire el vial del envoltorio.
2. Levante el capuchón y saque la rosca del vial. Tenga cuidado al manejar la rosca, ya que los bordes son afilados y pueden cortar o dañar los guantes.
3. Alinee el dedo pulgar con el hueco interior del tapón y levante el borde del tapón. Una vez roto el vacío, retire el tapón del vial a la vez que mantiene el vial vertical para evitar que se derrame el producto. No introduzca una aguja a través de tapón. La punción del tapón con una aguja puede provocar que las partículas del material del tapón contaminen el medicamento.
4. Reconstituya el producto.
5. Desbride el tejido fibroso, necrótico o esclerótico y decortique apropiadamente el hueso para que el producto reconstituido entre en contacto directo con el hueso hemorrágico y con el tejido óseo viable.
6. Practique una hemostasis adecuada para asegurar que el material no quede desplazado del área quirúrgica. Irrigue según sea necesario antes de la implantación del producto. Cuando sea práctico, las manipulaciones quirúrgicas en el área deben completarse antes de la implantación del producto.
7. Retire el producto reconstituido del vial con un instrumento esterilizado, como una espátula o una cureta.
8. Aplíquelo en la zona preparada de tejido óseo. La cantidad de material a utilizar debe ser
aproximadamente similar al tamaño del defecto óseo.
9. No use succión o irrigación de forma directa en la zona del implante ya que esto puede desplazar las partículas del producto. Si es necesario, retire el exceso de líquido succionando en la zona contigua al implante o seque cuidadosamente el área con una esponja esterilizada.
10. Cierre los tejidos blandos alrededor del defecto que contiene el producto con material de sutura de su elección. El cierre es vital para contener el implante en el área del defecto.
11.Después del cierre de los tejidos blandos alrededor del defecto, irrigue la zona si es necesario para eliminar cualquier producto que pueda haber sido desplazado durante el cierre de los tejidos.
No ponga un drenaje en la zona del implante. De ser necesario, hágalo por vía subcutánea.
– Instrucciones de uso, manejo y eliminación: El medicamento es un polvo liofilizado que se reconstituye con una cantidad de 2 a 3 ml de solución para inyección estéril con 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9% p./v.) antes de usar. Una vez preparado, el implante debe utilizarse inmediatamente. El material reconstituido tiene una consistencia similar a la arena húmeda, lo que facilita la implantación y colocación en zonas con defectos óseos. Cualquier material no utilizado debe desecharse junto con los residuos quirúrgicos de conformidad con los requisitos locales.
– Periodo de validez: 1 año. El medicamento reconstituido debe utilizarse inmediatamente.
– Conservación: Conservar entre 2°C – 8°C (en nevera). Mantener el envase en el embalaje exterior.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o al colágeno.
– Estructura esquelética no desarrollada plenamente.
– Enfermedad autoinmune conocida, como [ARTRITIS REUMATOIDE], [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO], [ESCLEROSIS SISTEMICA], [SINDROME DE SJOGREN] y [DERMATOPOLIMIOSITIS] o [MIOSITIS].
– [INFECCION] activa en la zona de desunión o infección sistémica activa.
– Vascularidad y cubrimiento de la piel inadecuados en la zona de desunión.
– Aplicación en fracturas vertebrales.
– Desunión: debida a fracturas patológicas, enfermedad ósea metabólica o tumores.
– Cualquier [NEOPLASIA] cerca de la zona de desunión.
– Pacientes que reciben quimioterapia, tratamiento con radiación o inmunosupresión.
– Embarazo.

Precauciones

– Hipersensibilidad: tanto la proteína osteogénica- 1 como el colágeno bovino provocan respuestas inmunitarias en hasta un 14% de los pacientes. A pesar de que en los estudios clínicos no se observó ninguna relación clara con el resultado clínico, no se puede descartar la posibilidad de desarrollar anticuerpos neutralizadores. Deben realizarse pruebas apropiadas para detectar la presencia de anticuerpos en suero si se sospecha una reacción de hipersensibilidad y en casos en los que el producto resulte ineficaz.
– La Proteína osteogénica no proporciona fuerza biomecánica y, si se necesita estabilización mecánica inicial, se deberá usar con una fijación externa o interna. No obstante, puede que una fijación externa no garantice una inmovilización suficiente. El movimiento en la zona de desunión podría afectar el proceso de curación de la fractura. La experiencia de ensayos clínicos controlados se restringe a la estabilización de la zona de desunión tibial con la aplicación concomitante de clavos intramedulares. En la mayoría de los casos se han utilizado barras de sujeción intramedulares.
– El uso del medicamento no garantiza la reparación, es posible que se deban realizar otras intervenciones quirúrgicas.
– Cualquier material desplazado de la zona de desunión pueda provocar osificación ectópica en los tejidos circundantes con posibles complicaciones. Por lo tanto, el implante sólo puede administrarse en la zona defectuosa si se dispone de una visión adecuada y con sumo cuidado. Debe prestarse especial atención para evitar cualquier pérdida del medicamento debido a irrigación, cierre defectuoso del tejido circundante o hemostasia inadecuada.
– Uso repetido: Dada la ausencia de experiencia, no se recomienda el uso repetido de la Proteína osteogénica.

Embarazo

No se ha realizado estudios adecuados de embriotoxicidad y fetotoxicidad en animales. No existe información sobre el uso durante el embarazo humano. No obstante, puesto que se podrían prever varios efectos en la embriogénesis y la organogénesis partiendo del mecanismo de acción del principio activo, el uso del medicamento durante el embarazo está
contraindicado. Las mujeres con potencial fértil deben informar al cirujano de la posibilidad de embarazo antes del tratamiento con el medicamento.

Lactancia

No se dispone de datos relativos a la excreción de la proteína osteogénica-1 humana recombinante:BMP-7 en la leche. Se recomienda suspender la lactancia después del tratamiento.

Reacciones adversas

El medicamento se administra con un procedimiento quirúrgico invasivo. Entre los eventos adversos posteriores a este tipo de operaciones quirúrgicas, y no específicamente asociados con el producto, se puede incluir infección de la herida,osteomielitis, complicaciones mecánicas del soporte mecánico, hematoma, dehiscencia, náuseas, fiebre y dolor. La incidencia de estos eventos en estudios clínicos fue >10%. Sin embargo, no hubo diferencias en la incidencia de estos eventos adversos en comparación con pacientes sometidos a autoplastia ósea, excepto en el caso de [OSTEOMIELITIS], cuya incidencia fue estadísticamente superior en el grupo con autoplastia.
En los ensayos clínicos se notificaron los siguientes eventos adversos frecuentes (1%-10%): [ERITEMA], [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] e [INFLAMACION] en la zona de implante, osificación o [MIOSITIS] osificante heterotópicas.