Acción y mecanismo

– [ANTIBACTERIANO], [ANTIBACTERIANO RESISTENTE A BETA-LACTAMASAS], [BACTERICIDA], [CARBAPANEMICO]. El ertapenem es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con una estructura relacionada con los antibióticos ß-lactámicos. Comparte el mismo mecanismo de acción que penicilinas y cefalosporinas, es decir, actúa como bactericida al bloquear la síntesis de la pared celular bacteriana, al unirse y bloquear a las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs). Se ha comprobado en ensayos in vivo con Escherichia coli que el efecto se da sobre todo sobre las isoformas 2 y 3 de PBP. Al contrario que otros ß-lactámicos, el ertapenem no es sensible a la acción de las betalactamasas, como las penicilasas, cefalosporinasas o betalactamasas de amplio espectro, pero sí es degradado por metalobetalactamasas.
Bacterias SENSIBLE a ertapenem:
* Aerobios Gram positivos: Estafilococos sensibles a meticilina (incluidos Staphylococcus aureus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (No se ha establecido la eficacia en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria debido a Streptococcus pneumonia resistentes a penicilina), Streptococcus pyogenes.
* Aerobios Gram negativo: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
* Anaerobios: Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus sp. Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella vivía. En ensayos in vivo es también activo frente a Clostridium perfringens y Fusobacterium spp.
Especies para las que la RESISTENCIA ADQUIRIDA puede ser un problema:
* Estafilococos resistentes a meticilina (frecuencia de resistencia adquirida > 50 % en algunos Estados Miembros).
Organismos INTRINSECAMENTE RESISTENTES:
* Aerobios grampositivos: Corynebacterium jeikeium, Enterococos incluidos Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium
* Aerobios gramnegativos: Aeromonas sp. Acinetobacter sp. Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia.
* Anaerobios: Lactobacillus sp.
* Otros: Clamidia sp. Micoplasma sp. Rickettsia sp. Legionela sp.

Farmacocinética

Vía parenteral intravenosa:
-Absorción: Las concentraciones plasmáticas medias después de una perfusión iv única de 30 minutos de 1 g en adultos fueron 155 mcg/ml (Cmax) a 0,5 h, 9 mcg/ml a las 12 h y 1 mcg/ml a las 24 h; en pacientes de 3 a 23 meses una dosis de 15 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g) las concentraciones fueron de 103,8 mcg/ml (Cmax) a las 0,5 h, 13,5 mcg/ml a las 6 h, y 2,5 mcg/ml a las 12 h.
– Distribución: El ertapenem se une intensamente a proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albúmina. El porcentaje de unión a proteínas plasmáticas decrece con el aumento de la dosis, desde un 95% a concentraciones plasmáticas de 100 µg/ml a un 85% a concentraciones de 300 µg/ml. El volumen aparente de distribución en el estado estacionario es de 8.2 L. Puede pasar a leche materna. Al administrar 1 g intravenoso en mujeres lactantes, se obtuvieron concentraciones en leche desde 0.13-0.38 µg/ml. A los 5 días de la administración, las cantidades en leche fueron indetectables.
– Metabolismo: El ertapenem sufre una ligera metabolización en el organismo (6%), dando lugar a un metabolito con el anillo ß-lactámico abierto. Esta reacción está catalizada por la dihidropeptidasa I.
– Eliminación: Es eliminado fundamentalmente por los riñones (80%) y en menor medida por la bilis y heces (10%). Del 80% eliminado por orina, alrededor del 40% lo hace de forma inalterada. La semivida plasmática es de unas 4 horas en adultos y el aclaramiento plasmático está alrededor de 1.8 L/hora. Tras la administración intravenosa de 1 g de ertapenem se alcanzaron concentraciones en la orina de 984 µg/ml a las 2 horas y de 52 µg/ml durante el período de 12-24 horas posteriores a la administración.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos. El área bajo la curva era un 37% superior que en adultos menores de 65 años. Este efecto se debe al parecer a cambios en el aclaramiento renal de creatinina con la edad.
– Insuficiencia hepática. No se ha establecido la farmacocinética en estos pacientes, aunque debido al bajo grado de aclaramiento hepático no se espera que se modifiquen muchos los parámetros farmacocinéticos.
– Insuficiencia renal. Al administrar 1 g de ertapenem intravenoso en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento renal de creatinina de 60-90 ml/minuto/1.73 m2) o moderada (aclaramiento renal de creatinina de 30-59 ml/minuto/1.73 m2) se comprobó que el área bajo la curva era 1.5 y 2.3 veces mayor, respectivamente, que en pacientes sanos. Por su parte, en aquellos pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/minuto/1.73 m2) se produjo un aumento del área bajo la curva de 4.4-7.6 veces con respecto a pacientes sanos.
– Hemodiálisis. El área bajo la curva total y sin unir del ertapenem fue 2.9 y 6.0 veces mayor que en pacientes sanos. Hasta el 30% de la dosis se recoge en el líquido dializador.

Indicaciones

Infecciones en adultos causadas por bacterias conocidas o muy probablemente sensibles a ertapenem y cuando se requiere tratamiento parenteral:
– [INFECCION INTRAABDOMINAL] complicada.
– [NEUMONIA] adquirida en la comunidad.
– [INFECCIONES GENITOURINARIAS] agudas, incluyendo infección pélvica aguda, endometriosis postparto, aborto séptico e infecciones ginecológicas postquirúrgicas.
– Infecciones del pie diabético, [INFECCION DE PIEL] e [INFECCION DE TEJIDOS BLANDOS].
– En adultos para la profilaxis de infecciones de la herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada.

Posología

– Intravenosa:
– Adultos y niños mayores de 13 años: 1 g/24 horas. La duración de la terapia con ertapenem es de 3-14 días, aunque puede ser variable en función de la infección, de su gravedad y del microorganismo causante.
Profilaxis de infecciones de la herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada en adultos: 1 g como una dosis única 1 h antes de la incisión quirúrgica.
– Lactantes y niños (de 3 meses a 12 años de edad): 15 mg/kg/12 h (no exceder 1 g/día).
– Niños menores de 3 meses: No hay experiencia clínica.
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-90 ml/minuto/1.73 m2) no es necesario realizar reajustes posológicos. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto/1.73 m2) no se ha evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento.
– Insuficiencia hepática: Por regla general, no es necesario realizar reajustes posológicos en pacientes con insuficiencia hepática.
– Hemodiálisis: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ertapenem en pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis.
– Ancianos: No es necesario realizar reajustes posológicos en pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, se debe de tener en cuenta el grado de funcionalidad renal.
– Normas para la correcta administración: Infusión intravenosa lenta en 30 minutos.
* Adultos: Se debe reconstituir el vial añadiendo 10 ml de agua para inyección o de una solución de cloruro sódico al 0.9%. Agitar hasta disolución completa. Una vez reconstituido el vial, se debe diluir el ertapenem en 50 ml de una solución de cloruro sódico al 0.9%.
* Niños: Reconstituir 1 g con 10 ml de agua para inyección o solución de (0,9 %) de cloruro sódico para obtener una solución reconstituida de aproximadamente 100 mg/ml. Agitar bien para disolver. Transferir un volumen equivalente a 15 mg/kg de peso corporal (sin exceder 1 g/día) a una solución 0,9 % de cloruro sódico, para una concentración final de 20 mg/ml o menor; perfundir durante un periodo de 30 minutos.
Una vez realizada la dilución, se debe utilizar inmediatamente o refrigerarla.
Los inyectables de ertapenem son incompatibles con soluciones de dextrosa.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [ALERGIA A ANTIBIOTICOS B-LACTAMICOS], [ALERGIA A CEFALOSPORINAS], [ALERGIA A PENICILINAS]: Aunque la alergia a beta-lactámicos no presupone la existencia de alergia a este antibiótico carbapenémico, debería determinarse si el paciente ha experimentado con anterioridad reacciones alérgicas inmediatas, moderadas o graves (reacción anafiláctica), tras la administración de una penicilina o cefalosporina, en cuyo caso, sería recomendable evitar el uso de este carbapenémico. Estas reacciones de hipersensibilidad son más susceptibles de ocurrir en pacientes con historial previa de reacciones de sensibilidad a múltiples alergenos. En los pacientes en los que se desarrollen reacciones alérgicas, se debe interrumpir inmediatamente la administración del fármaco e instaurarse un tratamiento sintomático apropiado.
– [INSUFICIENCIA RENAL]. En caso de insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-90 ml/minuto), el riesgo de convulsiones es mayor. En insuficiencia renal grave (aclaramiento renal de creatinina inferior a 30 ml/minuto) o pacientes hemodializados, no se ha estudiado la eficacia y seguridad del ertapenem, por lo que no se recomienda su uso.
– [EPILEPSIA] y [CONVULSIONES]. Se han notificado casos de convulsiones en pacientes adultos tratados con ertapenem sódico (1 g una vez al día), durante el periodo de seguimiento de 14 días. Las convulsiones se produjeron más frecuentemente en pacientes ancianos y en aquellos
con trastornos preexistentes del SNC (p. ej. lesiones en el cerebro o antecedentes de convulsiones) y/o
función renal comprometida. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes, ajustando estrictamente la dosis. Si aparecen síntomas de convulsiones, puede ser necesario instaurar una terapia con anticonvulsivantes o reducir la dosis de este medicamento.
– [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA]: Se han observado casos de colitis pseudomembranosa prácticamente con todos los antibióticos de amplio espectro, incluido con este carbapenémico; por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea asociada con el uso de antibióticos. Una diarrea grave y sostenida puede hacer sospechar la existencia de una colitis pseudomembranosa relacionada con el antibiótico, con riesgo para la vida. Debe retirarse inmediatamente el antibiótico e instaurarse un tratamiento apropiado. Los antiperistálticos están contraindicados.
Los antibióticos de amplio especto se deben administrar con precaución a pacientes con historial de enfermedad gastrointestinal, especialmente colitis: [COLITIS ULCEROSA], [ENFERMEDAD DE CROHN].

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embarazada o dando el pecho.
– Avise a su médico si ha presentado en el pasado alergia a penicilinas, cefalosporinas o alergia en general.
– Notifique a su médico la presencia de diarrea antes o durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar el tratamiento, se deberá asegurar que el paciente no es alérgico a antibióticos ß-lactámicos.
– En el caso de infecciones intestinales que cursen con diarrea, se debe identificar el microorganismo causante y valorar la utilización del ertapenem.
– Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con ertapenem. Las convulsiones se produjeron más frecuentemente en pacientes ancianos y en aquellos con trastornos preexistentes del SNC (p. ej. lesiones en el cerebro o antecedentes de convulsiones) y/o función renal comprometida. Se aconseja seguir esctrictamente el regimen posológico aconsejado.
– Cuando esté clínicamente indicado y se observa mejoría clínica, se podrá sustituir por un antibiótico oral apropiado.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara o se producen cambios de la coloración (el ertapenem reconstituido tiene un color de transparente a amarillo pálido).
– Los inyectables de ertapenem son incompatibles con soluciones de dextrosa.
– Este vial es de un solo uso. Se debe desechar el vial tras la administración aunque quede un remanente.
– Las soluciones diluidas son física y químicamente estables durante 6 horas a 25 ºC o 24 horas a 2-8 ºC.

Interacciones

– Acido Valproico: Los carbapenémicos pueden disminuir los niveles séricos del ácido valproico. Debe considerarse la monitorización de los niveles séricos del ácido valproico.

Análisis clínicos

Se han observado elevaciones de ALT (4,6 %), AST (4,6 %), fosfatasa alcalina (3,8 %) y recuento plaquetario (3%), así como descenso en el recuento de neutrófilos (3,0 %).

Embarazo

Categoría B de la FDA. En ensayos con animales, usando dosis de 700 mg/kg/24 horas, el ertapenem no produjo nada más que ligeras disminuciones del peso al nacer de las crías y pequeños cambios en la osificación de las vértebras coxígeas. Sin embargo, no se han realizado ensayos adecuados en mujeres embarazadas que avalen la seguridad y eficacia del ertapenem, por lo que sólo se deberá usar si los beneficios superan los posibles riesgos para el feto. Uso precautorio.

Lactancia

El ertapenem puede excretarse a la leche materna, por lo que la utilización del mismo en madres lactantes sólo debe realizarse si los beneficios superan los posibles riesgos para el niño. Uso precautorio.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ertapenem en niños menores de 3 meses de edad.

Ancianos

No parece existir diferencias en el comportamiento del ertapenem asociadas a la edad. Sin embargo, en pacientes mayores de 65 años se produce una disminución de la funcionalidad renal, que debe ser valorada, ya que puede producirse una acumulación del ertapenem en sangre y un aumento de las reacciones adversas. Se deberán extremar las precauciones en estos pacientes.

Efectos sobre la conducción

La administración de infusiones de ertapenem puede dar lugar a mareos y somnolencia. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del ertapenem son, por lo general, de intensidad leve a moderada, aunque han supuesto el abandono del tratamiento en el 4.7% de los pacientes.
– Digestivas: [DIARREA] (5.5%), [NAUSEAS] (3.1%) y [VOMITOS] (1.1%). Mucho más raras (0.1-1.0%) fueron [ESTOMATITIS], [ULCERA BUCAL], [ESOFAGITIS], [DISFAGIA], [DISTENSION ABDOMINAL], [GASTRITIS], [DUODENITIS], [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [ANOREXIA], [FLATULENCIA], [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA], [HEMORROIDES], [ILEO PARALITICO], [COLELITIASIS], [ICTERICIA], [PANCREATITIS] o [ESTENOSIS PILORICA].
– Cardiovasculares: [FLEBITIS] y [TROMBOFLEBITIS] (1.3%) asociadas a la infusión. Más raras (0.1-1.0%) fueron [ARRITMIA CARDIACA], [BRADICARDIA], [TAQUICARDIA VENTRICULAR], [FIBRILACION AURICULAR], [INSUFICIENCIA CARDIACA] o [PARADA CARDIACA].
– Neurológicas/psicológicas: [CEFALEA] (2.2%). En menor medida (0.1-1.0%) se dan [CONVULSIONES] (0.5%), [NERVIOSISMO], [TEMBLOR], [DEPRESION], [ESPASMO], [VERTIGO], [MAREO], [SOMNOLENCIA].
– Genitourinarias: [VAGINITIS] (2.1%). Raras (0.1-1.0%) [OLIGURIA] o [ANURIA], [PRURITO VAGINAL], [HEMATURIA], [RETENCION URINARIA], [CANDIDIASIS GENITAL], [INSUFICIENCIA RENAL].
– Respiratorias: Raras (0.1-1.0%) [ESPASMO BRONQUIAL] y [ASMA], [EPISTAXIS], [HEMOPTISIS].
– Hematológicas: Raramente (0.1-1.0%) [NEUTROPENIA] (en niños), [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA] sérica, [TROMBOCITOSIS] (en adultos).
– Alérgicas/dermatológicas: Es muy rara (0.1-1.0%) la aparición de [EXCESO DE SUDORACION], [DERMATITIS], [DESCAMACION CUTANEA], [URTICARIA], [INDURACION] o [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION]. Mucho más grave es la aparición de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] (broncoconstricción, vasoconstricción, [ANAFILAXIA].

Sobredosis

– Síntomas: 3 g (iv)/día durante 8 días a voluntarios adultos sanos no provocó ninguna toxicidad importante.
En estudios clínicos en adultos, la administración accidental de hasta 3 g/día no dio lugar a reacciones adversas clínicamente importantes. En ensayos clínicos pediátricos, una dosis IV única de 40 mg/kg hasta un máximo de 2 g no produjo toxicidad.
– Tratamiento: En el caso de una sobredosis accidental, se debe suspender la administración de ertapenem y realizar acciones para favorecer la eliminación renal. La hemodiálisis puede ser útil en parte para eliminar el ertapenem en plasma, aunque no hay datos que avalen su eficacia.

Incompatibilidades

No utilizar disolventes o fluidos de perfusión que contengan dextrosa para la reconstitución o administración de ertapenem sódico. En ausencia de estudios de compatibilidad, este fármaco no debe mezclarse con otros.

Periodo de validez

Las soluciones diluidas (aproximadamente 20 mg/ml de ertapenem) son física y químicamente estables durante 6 horas a temperatura ambiente (25ºC) o durante 24 horas entre 2 y 8ºC (en nevera). Las soluciones deben utilizarse dentro de las 4 horas de su salida de la nevera

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

Referencias bibliográficas

– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2007.
– Ficha técnica, 2007.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003; pp 2017-21.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2007.