Acción y mecanismo

– [ANTIULCERA PEPTICA], [ANTISECRETOR GASTRICO], [INHIBIDOR DE LA BOMBA HIDROGENIONES/POTASIO]. El esomeprazol es el isómero S del omeprazol. Al igual que el resto de benzimidazoles sustituidos, es un inhibidor específico de la bomba de protones ATPasa H+/K+ de la célula parietal gástrica, por lo que va a impedir la producción de ácido gástrico inducida tanto por acetilcolina, como por gastrina o histamina.
Es un profármaco que debe activarse en la luz de los canalículos secretores de dichas células para ser activo. Se comporta como una base débil, que tras su absorción, se distribuye por el organismo. Al llegar a las células parietales, en un medio extremadamente ácido, sufre una transposición molecular de Smiles, dando lugar a la forma activa, un derivado sulfonamido, totalmente hidrófilo, por lo que no puede acceder de nuevo al torrente sanguíneo y se acumula en estas células. La inhibición de la ATPasa se debe a la formación de puentes disulfuro con residuos de cisteína de la cadena alfa luminal de la bomba de protones. Esta inhibición es prácticamente irreversible, no competitiva y dosis dependiente.
La única forma que tiene la célula parietal de recuperar su actividad secretora es la síntesis de nuevas moléculas de la bomba, lo que supone un gran período de tiempo. De ahí la larga duración de los efectos de estos fármacos, que pueden llegar a durar hasta 4 días tras la administración de una dosis única.

Farmacocinética

Vía oral:
El esomeprazol es el isómero S del omeprazol. Su transformación in vivo al isómero R es despreciable. Es un profármaco que a pH ácido, sufre una activación dando lugar a un derivado sulfonamido hidrófilo. Éste, al no absorberse, no va a presentar efectos terapéuticos. Por esta razón, se administra con recubrimiento entérico.
– Absorción: El esomeprazol es una base débil, que a pH fisiológico se absorbe intensa y rápidamente. La absorción tiene lugar en el intestino delgado, alcanzándose usualmente la Cmax a las 1-2 horas. La biodisponibilidad sistémica es dependiente de la dosis. Para una dosis de 20 mg es, aproximadamente, desde el 50% tras una dosis única, hasta el 68% después de la administración repetida una vez al día. Para las dosis de 40 mg, estos parámetros son 65% y 89%. El esomeprazol presenta un importante efecto de primer paso hepático, que es saturable tanto por el esomeprazol como por sus metabolitos, hecho que explica el aumento del AUC con la administración repetida de esomeprazol.
Alimentos: La ingestión concomitante de alimentos disminuye el área bajo la curva un 33-53%, aunque ésto no influye de manera significativa en los efectos del esomeprazol.
– Distribución: Presenta una intensa unión a proteínas plasmáticas (97%), sobre todo a la albúmina y a la glucoproteína alfa-1 ácida. Su volumen aparente de distribución es de 0,22 L/kg.
– Metabolismo: El esomeprazol sufre un intenso metabolismo en el hígado, a través del sistema citocromo P450, y sobre todo de su isoenzima específico CYP2C19 (S-mefenitoína-hidroxilasa), dando hidroxi y desmetil-derivados, y en menor medida por el CYP3A4, dando lugar sin embargo al principal metabolito plasmático, la sulfona de esomeprazol. Estos metabolitos presentan una actividad muy escasa o nula.
– Eliminación: Alrededor del 80% de una dosis administrada por vía oral se excreta como metabolitos en orina (sólo el 1% como forma inalterada) y el resto en las heces, procedente principalmente de la secreción biliar. La semivida de eliminación plasmática es de 1,3 horas aproximadamente tras la administración repetida. El aclaramiento plasmático es de unos 285 ml/minuto tras una única dosis o 150 ml/minuto tras dosis repetidas. Esta disminución del aclaramiento hepático se debe también a la saturación de los sistemas enzimáticos por parte del esomeprazol y de su sulfona fundamentalmente.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática importante, la biodisponibilidad del esomeprazol asciende, con un AUC 2-3 veces superior a lo normal, debido a la inhibición del primer paso hepático. La semivida plasmática también se ve incrementada y el aclaramiento plasmático disminuye, lo que da lugar a un aumento del AUC. Sin embargo, el esomeprazol y sus metabolitos no han mostrado tendencia a acumularse cuando se administran una vez al día. Aunque no suele ser necesario un reajuste posológico, se recomienda mostrar especial atención en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal moderada o grave (CLcr menor a 60 ml/minuto), se puede producir una acumulación de los metabolitos, aunque como son inactivos, no es necesario realizar reajustes posológicos.
– Ancianos. En pacientes ancianos, en los que el grado de funcionalidad hepática se encuentra disminuida, se produce un aumento de la biodisponibilidad, de la Cmax (18%) y del AUC (25%) debido al menor metabolismo hepático y menor efecto de primer paso. Sin embargo no suelen ser necesarios reajustes posológicos.
– Adolescentes 12-18 años: la exposición total (AUC) y el Tmáx en sujetos de 12 a 18 años fueron similares a los obtenidos en adultos con ambas dosis de esomeprazol.
– Sexo: Tras la administración de una dosis única de 40 mg, se ha comprobado que el AUC es un 30% superior en mujeres, aunque esta diferencia se iguala tras la repetición de las dosis.
– Metabolizadores lentos. Del 1-3% de la población blanca (y hasta el 20% en asiáticos) carece de la isoenzima CYP2C19 funcional, y van a metabolizar por tanto lentamente el esomeprazol. En estos pacientes el esomeprazol parece ser metabolizado fundamentalmente por el CYP3A4. Tras la administración repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol, el AUC fue aproximadamente el doble en los metabolizadores lentos y las concentraciones plasmáticas máximas medias aumentaron cerca del 60%. Sin embargo, no suele tener repercusiones significativas y no es necesario por lo tanto realizar un reajuste posológico.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO]. Tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo; control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas: tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).
– [ULCERA PEPTICA INDUCIDA POR AINES]. Cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINE. Prevención de las ulceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINE en pacientes de riesgo.
– [INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI]. En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación de Helicobacter pylori, cicatrización de la [ULCERA DUODENAL] asociada a Helicobacter pylori o prevención de las recidivas de la [ULCERA PEPTICA] en pacientes con úlceras asociadas a Helicobacter pylori.
– [SINDROME DE ZOLLINGER-ELLISON].

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos y adolescentes desde 12 años de edad, oral:
* Esofagitis por reflujo gastroesofágico:
a) Para el tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo se recomiendan 40 mg/24 horas durante 4 semanas. Puede ser necesario un tratamiento adicional de 4 semanas en pacientes en los que la esofagitis no se haya curado o que presenten síntomas persistentes.
b) Para la prevención de las recidivas en pacientes con esofagitis curada, se deben administrar 20 mg/24 horas.
c) Para el tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, las dosis recomendadas son 20 mg/24 horas cuando no haya esofagitis. Si no se ha obtenido el control de los síntomas tras 4 semanas de tratamiento, se deberá reconsiderar el tratamiento. Una vez que los síntomas se hayan resuelto, se puede obtener el control posterior de los mismos, empleando un régimen a demanda, tomando 20 mg/24 horas cuando el paciente lo considere necesario.
* Erradicación de Helicobacter pylori en combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado: 20 mg de esomeprazol, con 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina cada 12 horas, durante 7 días.
* Pacientes que necesitan tratamiento continuado con AINE:
– Cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINE: 20 mg/24 horas, durante 4-8 semanas.
– Prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINE en pacientes de riesgo:
20 mg/24 horas.
*Tratamiento del síndrome de Zollinger Ellison: La dosis inicial recomendada es de 40 mg/12 horas. Posteriormente, la dosis debería ajustarse para cada paciente y continuarse el tratamiento mientras esté clínicamente indicado. En base a los datos clínicos disponibles, la mayoría de los pacientes pueden controlarse con dosis de 80 a 160 mg/24 horas. En caso de tener que administrar más de 80 mg diarios, la dosis debería dividirse y administrarse dos veces al día.
– Adultos, iv: los pacientes que no pueden tomar medicación por vía oral pueden ser tratados por vía iv con 20-40 mg/24 h. Los pacientes con esofagitis por reflujo deben ser tratados con 40 mg/24 h. Los pacientes con enfermedad por reflujo tratados sintomáticamente deben ser tratados con 20 mg/24 h. Por lo general, la duración del tratamiento iv es corta y la transferencia al tratamiento por vía oral debe realizarse lo antes posible.
– Niños y adolescentes menores de 12 años: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del esomeprazol en niños y adolescentes menores de 12 años.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En el caso de insuficiencia hepática leve o moderada no suele ser necesario un reajuste posológico. Si se trata de una insuficiencia hepática severa, no se recomienda superar la dosis de 20 mg/24 horas.
– Insuficiencia renal: No suele ser necesaria la realización de un reajuste posológico, aunque debido a que existe una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), se recomienda comenzar con las dosis menores y vigilar estrechamente al paciente.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Vía oral: Se administrará preferiblemente en una sola toma, por las mañanas, tragando los comprimidos enteros con un poco de agua o zumo (otras bebidas podrían disolver el recubrimiento entérico). Nunca se debe masticar el comprimidos, partirlo ni triturarlo.
Para aquellos pacientes con dificultades para tragar, se pueden seguir dos opciones:
– Dispersar los comprimidos en medio vaso de agua sin gas, hasta que se liberen los gránulos recubiertos. No se deben utilizar otros líquidos, ya que podría disolverse el recubrimiento entérico. Se debe beber el líquido con los gránulos inmediatamente o en el plazo de 30 minutos. A continuación, se enjuagará el vaso, llenándolo hasta la mitad con agua y se apurará su contenido. Los gránulos no deben masticarse ni triturarse.
– Administrar los gránulos a través de una sonda gástrica. Se dispersará el comprimido en una jeringa con 25 ml de agua y 5 ml de aire (para evitar la obstrucción de la sonda puede ser necesario dispersarlos en 50 ml de agua), agitándolo durante 2 minutos. Tras comprobar que la aguja no se ha obstruido, se conectará la jeringa a la sonda, con la punta hacia arriba para que no se obstruya. Tras agitar la jeringa para resuspender los gránulos, se le da la vuelta y se inyectan 5-10 ml de suspensión en la sonda. Se vuelve a invertir la jeringa y a agitar. Tras resuspender, se repite la inyección de otros 5-10 ml hasta terminar toda la jeringa. Si quedase al finalizar algún sedimento, se podrá resuspender en otros 25 ml de agua.
Vía iv: mediante inyección iv se administrará la solución reconstituida con 40 mg en 5 mL de cloruro de sodio al 0,9% durante un periodo de al menos 3 minutos. También se podrá administrar la solución reconstituida con 40 mg hasta 100 mL de cloruro de sodio al 0,9% para uso intravenoso como una perfusión iv durante un periodo de 10 a 30 minutos. En el caso de dosis de 20 mg se desechará la solución no utilizada.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– No debe administrarse en combinación con la asociación atazanavir+ritonavir por el riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir y pérdida de su eficacia que se ha registrado cuando esta asociación se administró conjuntamente con omeprazol.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática grave, puede producirse un aumento de la biodisponibilidad oral y una disminución del aclaramiento hepático. Aunque el esomeprazol no tiene tendencia a acumularse en el organismo, se recomienda no sobrepasar la dosis de 20 mg/24 horas.
– [INSUFICIENCIA RENAL] grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). No se dispone de demasiados datos acerca de la seguridad y eficacia del esomeprazol en estos pacientes, por lo que se debe tener especial precaución y comenzar los tratamientos con las dosis menores.
– [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE ESOFAGO]. El esomeprazol podría disminuir el dolor gástrico, enmascarando los síntomas del carcinoma gástrico o esofágico. Si el paciente experimenta antes o durante el tratamiento síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, deberá excluirse la presencia de enfermedad maligna del esófago o estómago, mediante gastroscopia y biopsia de las lesiones.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se aconseja tomar el esomeprazol por las mañanas. Si se requiere una segunda dosis, se tomará una hora antes de la cena.
– Se debe ingerir los comprimidos enteros, sin masticarlos, partirlos ni pulverizarlos. Para pacientes con dificultades para tragar, los comprimidos pueden también dispersarse en medio vaso de agua sin gas.
– Se recomienda tomar el medicamento por el período de tiempo que haya dispuesto el médico, aunque los síntomas remitan.
– Se debe avisar al médico si el paciente está en tratamiento con otros fármacos.
– Se debe consultar al médico si al cabo de varios días de tratamiento, los síntomas continúan o empeoran, notificando especialmente síntomas como sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.
– Mantener el envase herméticamente cerrado (frasco). Conservar en el envase original (blister). No conservar a temperatura superior a 30ºC.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar este medicamento.

Interacciones

– Antiácidos. Se ha sugerido que el aumento del pH por parte de los antiácidos podría disminuir la conversión de los inhibidores de la bomba de hidrogeniones en sus metabolitos activos, disminuyendo los efectos. Se recomienda evitar la administración conjunta de antiácidos con inhibidores de la bomba de protones, distanciándola al menos una hora.
– Antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol). El esomeprazol produce un aumento del pH gástrico, que podría disminuir la absorción de los antifúngicos azólicos, con el riesgo de la pérdida de eficacia terapéutica. Aunque es una interacción farmacocinética bien documentada, se desconoce la significancia clínica que puede tener.
– Atazanavir. La administración conjunta de omeprazol con la asociación de atazanavir/ritonavir produjo en individuos sanos una reducción del AUC, Cmín y Cmáx de atazanavir del 76%, 78% y 72% respectivamente, probablemente debida a un aumento del pH gástrico inducido por el omeprazol. Aunque este efecto no se ha comprobado con esomeprazol, no se puede descartar, por lo que se aconseja evitar la asociación de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones.
– Cisaprida. En voluntarios sanos, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol originó un aumento del 32% en el AUC y una prolongación del 31% de la vida media de eliminación, pero no produjo aumentos significativos en los niveles plasmáticos máximos de cisaprida.
– Claritromicina. La claritromicina, al ser un inhibidor del CYP3A4, podría aumentar los niveles plasmáticos del esomeprazol hasta un 90%, mientras que el esomeprazol podría aumentar los de la claritromicina un 15%. Existe riesgo de intoxicación, aunque esta interacción se ha empleado en terapéutica para la erradicación del Helicobacter pylori.
– Diazepam. Se ha comprobado que el esomeprazol podría aumentar la semivida de eliminación del diazepam un 130%, disminuyendo el aclaramiento hepático hasta un 54%, con lo que se podría producir una acumulación de la benzodiazepina, con un aumento de su toxicidad. Estos efectos no se han comprobado en otras benzodiazepinas, aunque todas aquellas que se metabolicen por la isoforma CYP2C19 del citocromo P450 podrían ser susceptibles de presentar esta interacción. En caso de administración conjunta de una benzodiazepina con esomeprazol, se recomienda administrar aquellas que no se metabolicen en el hígado por estos sistemas, como lorazepam u oxazepam.
– Fenitoína. Se ha comprobado que el esomeprazol, al inhibir al citocromo P450, podría dar lugar a una disminución ligera del aclaramiento hepático de la fenitoína. Aunque no es probable que aparezcan efectos tóxicos, en pacientes tratados con altas dosis podrían producirse. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de fenitoína al iniciar y al suspender el tratamiento con esomeprazol. En algunos pacientes puede ser necesario realizar un reajuste posológico.
– Warfarina. Aunque en ensayos clínicos se ha visto que en pacientes con tratamientos con warfarina y con esomeprazol no se producían cambios significativos del INR, tras la comercialización se han descrito casos puntuales de aumento de este parámetro. Se recomienda por tanto monitorizar las concentraciones plasmáticas de warfarina al iniciar y al suspender un tratamiento con esomeprazol.

Análisis clínicos

– Gastrina. El esomeprazol produce un aumento de los niveles de gastrina, que vuelven a sus límites normales al cabo de 4 semanas de suspender el tratamiento.

Embarazo

Categoría B de la FDA. En estudios en animales, usando dosis 35-57 veces superiores a las humanas, no se han comprobado daños en el feto producidos por el esomeprazol. No obstante, su forma racémica omeprazol a dosis muy superiores a las humanas (de 17 a 345 veces), aumenta el número de casos de muerte embrionaria y aborto. Sin embargo, no existen ensayos controlados ni adecuados en seres humanos, por lo que no se recomienda el uso del esomeprazol en mujeres embarazadas a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el esomeprazol se excreta con la leche materna. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento mientras dure la misma.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del esomeprazol en niños menores de 12 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Ancianos

No se han encontrado problemas específicos en este grupo de edad. Sin embargo, en pacientes ancianos, el grado de funcionalidad hepática puede verse disminuido. No suele ser necesario, sin embargo, un reajuste posológico en estos pacientes, a no ser que no toleren las dosis normales.

Reacciones adversas

El esomeprazol es bien tolerado y las reacciones adversas que puede producir son, por lo general, leves y reversibles. Se han registrado los siguientes efectos secundarios, si bien, en la gran mayoría de los casos, no se ha podido establecer una relación causal con el tratamiento con esomeprazol:
– Gastrointestinales: Son las reacciones adversas más frecuentes que pueden aparecer (1-10%). Puede aparecer [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [NAUSEAS], [VOMITOS], [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA] o regurgitación ácida. Es rara la presencia de [SEQUEDAD DE BOCA] (0,1-1%). Muy raras (<0,1%), y en ocasiones no atribuibles al esomeprazol, han aparecido [DISFAGIA], [ANOREXIA], colon irritable, decoloración de las heces, [PANCREATITIS] (que en ocasiones ha sido mortal), [CANDIDIASIS ESOFAGICA], atrofia de la mucosa de la lengua, [TRASTORNOS DEL GUSTO], y [POLIPOS] benignos en fundus gástrico (que revierten al suspender el tratamiento).
– Hepáticas: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (tanto GPT, GOT como GGT), [HEPATITIS] hepatocelular o colestásica. Muy rara vez, [ENCEFALOPATIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA HEPATICA] y [NECROSIS HEPATICA] (ambas muy graves en ocasiones).
– Neurológicas/psicológicas. Es habitual la aparición de [CEFALEA] (6,9%), [VERTIGO] (1,5%) o [ASTENIA] (1-2%). Más rara es la aparición de [MAREO] (0,1-1%). Para el omeprazol se han descrito también [ALUCINACIONES], [DEPRESION], [CONFUSION], [NERVIOSISMO], [INSOMNIO], [TEMBLOR], [SOMNOLENCIA], [ANSIEDAD], que podrían aparecer también con el esomeprazol.
– Cardiovasculares: Son muy raras (<0,1%) dolor torácico tipo angina de pecho, [TAQUICARDIA], [BRADICARDIA], [PALPITACIONES], [HIPERTENSION ARTERIAL], [EDEMA MALEOLAR].
– Alérgicas/dermatológicas: Es rara (0,1-1%) la presencia de [DERMATITIS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [PRURITO]. En raras ocasiones (<0,1%), puede producirse casos de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que cursan incluso con [ANGIOEDEMA] y [ANAFILAXIA]. En ocasiones puntuales (<0,1%) se han producido [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] (que puede ser extremadamente grave e incluso mortal), [ERITEMA MULTIFORME], [DERMATITIS EXFOLIATIVA] o [ERUPCIONES LIQUENIFORMES]. También puede aparecer [PURPURA], [PETEQUIAS], [SEQUEDAD DE PIEL], [EXCESO DE SUDORACION].
– Genitourinarias: Muy raramente (<0,1%) puede aparecer [NEFRITIS INTERSTICIAL] aguda y trastornos sexuales como [PRIAPISMO]. Más raras todavía son [INFECCIONES GENITOURINARIAS], dolor testicular o [GINECOMASTIA].
– Respiratorias: Son muy raras (<0,1%) la aparición de [INFECCIONES RESPIRATORIAS], [TOS], [198;1], dolor faríngeo.
– Osteomusculares: Es posible que el esomeprazol de lugar, como el omeprazol, a [DOLOR OSEO], [CALAMBRES MUSCULARES], [MIALGIA], [MIASTENIA].
– Hematológicas: El tratamiento a corto plazo con esomeprazol no suele dar lugar a trastornos hematológicos. En rarísimas ocasiones (<0,1%) puede generarse [AGRANULOCITOSIS], [PANCITOPENIA], [TROMBOPENIA], [NEUTROPENIA], [ANEMIA] o [LEUCOCITOSIS] o [ANEMIA HEMOLITICA].
– Metabolismo y de la nutrición: Rara vez, [HIPONATREMIA].
– Generales: [MALESTAR GENERAL], [FIEBRE], [ASTENIA], [DOLOR], [EXCESO DE SUDORACION].

Sobredosis

Síntomas: Hasta la fecha, apenas existe información sobre intoxicaciones por esomeprazol. Al administrar dosis de 280 mg se han producido síntomas gastrointestinales y debilidad.
Tratamiento: No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con esomeprazol. Como se une intensamente a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no es efectiva. El tratamiento debe ser sintomático.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, esomeprazol (Axiago, Ferrer Internacional, 2003).
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Enero de 2008.