Acción y mecanismo

Hormona sexual con actividad estrogénica, que controla el desarrollo y funcionalismo de los órganos y los caracteres sexuales secundarios femeninos. En mujeres postmenopáusicas u ovarectomizadas amortigua los cambios metabólicos y sus síntomas, asociados con la pérdida de la función ovárica. Asimismo, los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea después de la menopausia o tras anexectomía. Actúa sobre receptores intracelulares específicos (similares a los de otras hormonas sexuales), induciendo la producción de ciertas proteínas a través de la síntesis de ARNm a partir de ADN.
Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento con estrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno por lo menos 12 días al mes reduce el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.
También se recomienda la terapia combinada con progestágenos en mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis ya que se ha observado desarrollo de cáncer en implantes endométricos extrauterinos en mujeres con estrógenos solo

Farmacocinética

Vía Parches dérmicos:
– Absorción: tras la administración oral el estradiol sufre un importante efecto de primer paso en la pared del intestino y en el hígado a metabolitos menos activos tales como estriol y estrona; la biodisponibilidad es solo del 3 – 5 %. La administración transdérmica del estradiol alcanza concentraciones terapéuticas plasmáticas utilizando una dosis total de estradiol inferior a la requerida con la administración oral, mientras que los niveles plasmáticos de estrona y de los conjugados de estrona son inferiores con la vía transdérmica. La aplicación de parches de 3,75, 5 y 10 cm2 produjo unos niveles máximos de estradiol sérico (Cmáx) de aproximadamente 35 pg/ml, 50 – 55 pg/ml y 95 – 105 pg/ml, respectivamente.
– Distribución: El estradiol se une más del 50% a las proteínas plasmáticas tales como globulina y albúmina que se unen a las hormonas sexuales.
– Metabolismo y eliminación: Es metabolizado rápidamente en el hígado, dando lugar a metabolitos con menor actividad estrogénica (estrona y estriol). Se excreta en la orina como sulfato y ésteres glucurónidos junto con una pequeña proporción de estradiol y algunos otros metabolitos. Solo una pequeña cantidad se excreta en heces. Dado que el estradiol tiene una semivida corta (aproximadamente de una hora), las concentraciones séricas de estradiol y estrona vuelven a valores basales durante las siguientes 24 horas tras haber retirado el parche.
– Linearidad: se ha demostrado una farmacocinética linear para estradiol tras la administración transdérmica. En el estado estacionario, tras aplicaciones repetidas de los parches de 5 cm2 (50 mg/24 horas), los valores de Cmáx y Cmín fueron 57 y 28 pg/ml, para estradiol y 42 y 31 pg/ml para estrona, respectivamente

Indicaciones

– Terapia de reemplazo Hormonal:
– [DEFICIT ESTROGENICO] para el tratamiento de los síntomas de déficit estrogénico debido a la menopausia natural o provocada quirúrgicamente.
– [MENOPAUSIA]
– [OSTEOPOROSIS]: Prevención de pérdida de masa ósea en mujeres menopáusicas con riesgo de desarrollar fracturas.

Posología

Vía transdérmica:
– Terapia hormonal sustitutiva: El tratamiento comienza con los parches transdérmicos de 50 µg. Los parches transdérmicos de estradiol se deberán aplicar dos veces por semana, un nuevo parche transdérmico deberá utilizarse alternativamente cada 3 ó 4 días. La dosis deberá ajustarse individualmente en el curso del tratamiento, dependiendo de la eficacia o síntomas de sobredosificación (tensión en los senos, sangrado vaginal). En caso de efectos indeseables es posible -en pacientes tratados por síntomas de deficiencia estrogénica-reducir la dosis a estradiol parches de 37.5 o incluso 25 mcg. Inversamente, si los síntomas de deficiencia estrogénica no pueden eliminarse con tratamiento de Estradiol parches de 50 microgramos en 2-3 semanas deberá aplicarse una dosis superior (estradiol 100 µg o 75 µg parches transdérmicos dos veces a la semana). En el curso de la terapia la dosificación deberá adaptarse individualmente.
Para el mantenimiento de la terapia se utilizará la mínima dosis eficaz.
– Prevención de la osteoporosis postmenopáusica:para esta indicación se dispone de las concentraciones de 25, 50, 75 y 100. El tratamiento deberá iniciarse con el parche de 50 microgramos /24 horas, pudiendo hacer ajustes de dosis utilizando los parches de 50, 75 y 100 microgramos.
– Instrucciones generales: En mujeres con útero intacto, deberá administrarse adicionalmente un tratamiento con progestágenos por lo menos 12 días de cada ciclo para oponerse al desarrollo de una hiperplasia endometrial estrógeno estimulada. Se pueden seguir dos tipos de terapia:
a) Cíclica o discontinua: 21 días, seguidos de 7 días de descanso. Se deberá administrar como mínimo durante por lo menos los últimos 12-14 días del tratamiento con estradiol un tratamiento con progestágenos en aquellas mujeres no histerectomizadas. Durante este periodo podría retirarse el periodo.
b) Continua secuencial: Sin periodo de descanso. Se recomienda este tipo de tratamiento en casos en los que los síntomas marcados de deficiencia estrogénica recurran durante el periodo de descanso. En mujeres no histerectomizadas se añadirá el progestágeno de forma secuencial durante 12-14 días (o más) de cada ciclo de 28 días.El periodo podrá retirarse al interrumpir dicho tratamiento.
En mujeres en la que la aparición de la menopausia se ha producido hace 1-2 años, se deberá administrar el tratamiento con progestágenos de forma continua para evitar el sangrado.
No se recomienda la adición de un progestágeno en mujeres histerectomizadas a menos que exista un diagnóstico previo de endometriosis.
En mujeres que están utilizando THS o en las que pasen de un producto de THS continua combinada, el tratamiento puede iniciarse cualquier día. En mujeres que pasen de THS en régimen secuencial, el tratamiento debe iniciarse el día después de completar el régimen anterior.
– Normas para la correcta administración:
La cara adhesiva del parche debe colocarse en una zona limpia y seca del abdomen. No se debe colocar en los senos. El parche se debe sustituir dos veces por semana. El lugar de aplicación debe cambiar, con un intervalo de, al menos una semana, entre dos aplicaciones en un lugar determinado. La piel en el lugar de aplicación no debe estar grasienta, dañada o irritada. Debe evitarse su colocación en la cintura porque la ropa ajustada puede despegar el parche. El parche debe ser aplicado inmediatamente después de abrir el sobre y quitar la lámina protectora. Se debe presionar el parche firmemente con la palma de la mano a la piel durante, al menos 10 segundos, asegurando un buen contacto especialmente en los bordes. Si el parche se despega, puede volver a colocarse el mismo parche. Si es necesario, puede aplicarse un nuevo parche. En cualquier caso, debe continuarse la pauta de tratamiento original. El parche puede llevarse durante el baño.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los estrógenos.
– [CANCER DE MAMA], [CANCER DE ENDOMETRIO] o [TUMORES ESTROGENO DEPENDIENTES] (riesgo de agravamiento).
– [CANCER DE HIGADO].
– [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL] no tratada, [HEMORRAGIA VAGINAL] no diagnosticada.
– [TROMBOEMBOLISMO], [EMBOLIA PULMONAR], [TROMBOFLEBITIS] (posible recidiva).
– [PORFIRIA].
– Insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave.
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente incluyendo [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] o [ANGINA DE PECHO]
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas,

Precauciones

Deberán guardarse especiales precauciones en:
– [HIPERPROLACTINEMIA] sobre todo en presencia de otros factores de riesgo (predisponen a trastornos cardiovasculares).
– Enfermos afectados por [DIABETES] con afectación vascular (puede alterar la tolerancia a la glucosa).
– [DEPRESION] (agravamiento).
– [MELASMA]: las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar tomar el sol durante el tratamiento con estrógenos.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA], [INSUFICIENCIA RENAL]: Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca. Las pacientes con enfermedad renal en fase terminal deberán ser estrechamente observadas ya que puede esperarse que aumenten los niveles circulantes del principio activo.
– [HEPATOPATIA]: Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)
– [EPILEPSIA].
– [HIPERTENSION ARTERIAL] o [MIGRAÑA] (la tendencia al edema puede agravar la enfermedad).
– [HEMOGLOBINOPATIA] de células falciformes (riesgo de procesos tromboembólicos).
– Alteraciones ginecológicas sensibles a los estrógenos, [FIBROMA] uterino (posible aumento de tamaño), [ENDOMETRIOSIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]. Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio está aumentado. Por lo tanto, para reducir este riesgo es fundamental combinar el tratamiento de estrógenos con un progestágeno por lo menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas. Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y spotting espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio para excluir procesos malignos. También es altamente recomendable una terapia combinada con progestágenos en mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis. Se ha observado desarrollo de cáncer en implantes endométricos extrauterinos en mujeres con terapia de estrógenos solos
– En las pacientes que utilizan estrógenos el riesgo de trombosis venosa profunda puede aumentar temporalmente en caso de [CIRUGIA] mayor o [INMOVILIZACION PROLONGADA].
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos.
– [COLELITIASIS].
– [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO].
– [SORDERA]: pérdida repentina de audición
– [ICTUS]: En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este aumento de riesgo es aplicable a otros productos de THS.
– [CANCER DE MAMA]: Un ensayo controlado con placebo randomizado, el Women’s Health Initiative (WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.
En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos, comparado con placebo.
La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.
– [TROMBOEMBOLISMO VENOSO]: la THS se asocia con un riesgo relativo más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Distintos estudios han encontrado de 2 a 3 veces mayor riesgo en pacientes tratadas que en las no tratadas, lo cual supone de uno a dos casos adicionales de TEV cada 10.000 pacientes y año de tratamiento con THS en mujeres sanas. Tales sucesos es más probable que tengan lugar durante el primer año de tratamiento con THS que después.
Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEVcomo son historia clínica personal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV recurrentes o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de excluir una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado un diagnóstico definitivo o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.
El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con inmovilización prolongada, cirugía mayor o traumatológica. Como en todas las pacientes recién operadas se prestará especial atención a las medidas profilácticas adecuadas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si es posible debe considerarse la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento con THS 4 a 6 semanas en aquellas situaciones donde se vaya a producir una inmovilización prolongada como puede ser en cirugía, particularmente cirugía abdominal y ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa. Se interrumpirá la administración del producto si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento. Las pacientes deben ser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando se den cuenta de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
– [CANCER DE OVARIO]: El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 – 10 años) con estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno
– [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: en mujeres con hipertrigliceridemia familiar y en tratamiento con estrógenos se han descrito casos raros de elevaciones masivas de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis y otras complicaciones.
El uso de estrógenos puede alterar los resultados de ciertas pruebas endocrinas y enzimas hepáticos.

Advertencias/consejos

– La terapia prolongada con estrógenos aumenta la incidencia de hiperplasia y carcinoma de endometrio, para paliar este riego se aconseja la administración adicional de un progestágeno. Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse la historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe estar dirigida por la historia clínica y por las contraindicaciones y advertencias de uso.
– Durante el tratamiento se recomiendan exámenes médicos regulares cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de cada paciente. Las pacientes deben ser advertidas de qué cambios en sus pechos deben informar a su médico o enfermera. Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, modificadas según las necesidades individuales. Debe realizarse una valoración cuidadosa del balance riesgo/beneficio en el tiempo en mujeres tratadas con THS.
– Los pacientes que usen lentillas de contacto y que presenten alteraciones de la visión o en la tolerancia a las lentillas, deben consultar con un oftalmólogo.

Interacciones

Los estrógenos son inhibidores enzimáticos, pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de determinados fármacos. Existen evidencias clínicas de la interacción con los siguientes:
– Antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, benzodiazepinas de metabolismo hepático, corticosteroides, teofilina y ciclosporina.
Existen evidencias clínicas de interacción de estrógenos con otros medicamentos, por diferentes mecanismos de acción:
– Antibacterianos de amplio espectro (ampicilina, tetraciclinas): posible disminución de la actividad del estrógeno, por disminución de su reabsorción al destruirse la flora intestinal.
– Antihipertensivos: posible inhibición del efecto antihipertensor debido al efecto hipertensor intrínseco de los estrógenos.
– Antidiabéticos: posible disminución de la acción antidiabética, debido a un efecto hiperglucemiante de los estrógenos.
– Anticoagulantes: posible alteración de la actividad de los anticoagulantes, resultado del balance entre los efectos procoagulante y anticoagulante que poseen los estrógenos.
La eficacia de los estrógenos puede ser reducida por fármacos que provoquen una inducción de su metabolismo hepático. Existen evidencias clínicas de esta interacción con los siguientes:
– Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), griseofulvina, rifampicina.
– Ritonavir y nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, contrariamente muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los estrógenos durante el embarazo tienen potencial teratógeno demostrado. Se ha descrito un síndrome conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a las que pueden dar lugar: vertebrales, anales, cardiacas, traqueales, esofágicas, radiales y renales. Este síndrome aparece con una frecuencia del 0.1% de los fetos expuestos. Asimismo pueden causar efectos femeinizantes de los fetos masculinos. En este caso, el riesgo potencial embirotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico, y además, no se ha demostrado que tengan utilidad como antiabortivos, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo.

Lactancia

Este medicamento es excretado en cantidades apreciables con la leche materna. La administración de estrógenos en madres lactantes se ha asociado con disminución de la cantidad calidad de leche materna. A causa del potencial de serias reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de estrógenos en niños no han sido establecidas. Se recomienda, cuando su uso sea inevitable, un ajuste posológico adecuado y un especial control ya que pueden causar cierre prematuro de la epífisis y/o desarrollo sexual precoz. Uso no recomendado.

Ancianos

Los ancianos presentan una mayor tendencia a la retención de fluidos producida por los estrógenos. Esto puede redundar en complicaciones cardiovasculares, que obligan a un control periódico.

Reacciones adversas

El efecto adverso más observado es [ERITEMA] leve en el lugar de aplicación. También se observó [PRURITO] leve y erupción alrededor del lugar de aplicación. Se observó [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] después de retirar el parche por descamación de la piel en el lugar de aplicación.
Se han notificado las siguientes reacciones adversas:
– Psiquiátricas: (1-10): [DEPRESION].
– Sistema nervioso: (>10%): [CEFALEA]; (1-10%): [NERVIOSISMO], [ALTERACIONES DEL HUMOR], [INSOMNIO]; (0.1-1%): [MIGRAÑA], [VERTIGO]; (0.01-0.1%): [ALTERACIONES DE LA LIBIDO], [PARESTESIA].
– Vasculares: (0.1-1%): [HIPERTENSION ARTERIAL]; (0.01-0.1%): [TROMBOEMBOLISMO VENOSO]. El tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entre las no tratadas.
– Gastrointestinales: (1-10%): [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL] y [DISTENSION ABDOMINAL]; (0.1-1%): [VOMITOS]; (0.01-0.1%): trastornos de la vesícula biliar, [LITIASIS BILIAR].
– Piel: (>10%): reacciones en el lugar de aplicación, [ERITEMA], [PRURITO]; (1-10%): [ACNE], [SEQUEDAD DE PIEL]; (0.1-1%): [VITILIGO].
– Musculoesqueléticas: (0.01-0.1%): [MIASTENIA].
– Sistema reproductor y de las mamas: (>10%): [TENSION MAMARIA] y [MASTALGIA], [DISMENORREA], [DISMENORREA]; (1-10%): aumento del tamaño de los pechos, [MENORRAGIA], [LEUCORREA], [HEMORRAGIA VAGINAL] irregular, [ESPASMO UTERINO], [VAGINITIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]; (0.1-1%): [CANCER DE MAMA]; (0.01-0.1%): [MIOMA UTERINO], quistes paratubulares ([QUISTES OVARICOS]), [POLIPOS] endocervicales.
– Generales: (1-10%): [DOLOR], ([LUMBALGIA], [ASTENIA], [EDEMA] periférico, ([AUMENTO DE PESO], [PERDIDA DE PESO]); (0.01-0.1%): reacciones alérgicas.
– Laboratorio: (0.1-1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
Se han descrito reacciones adversas muy raras asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno: [ICTERICIA COLESTATICA], alteraciones subcutáneas y de la piel: [MELASMA], [ERITEMA MULTIFORME], [PURPURA] vascular.
El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años que se utiliza la THS. Según los datos de estudios epidemiológicos – 51 estudios epidemiológicos realizados durante los años 70 y principios de los 90 y comunicados en un reanálisis, y de estudios más recientes- la mejor estimación del riesgo relativo está entre 1.30-1.35 para las mujeres que están utilizando o han utilizando recientemente THS durante 10-15 años o más.
En mujeres que no están utilizando THS, en total unas 45 mujeres de cada 1000 se espera que se les diagnostique un cáncer de mama durante el periodo comprendido ente los 50 y los 70 años. En base a la estimación del riesgo relativo, se calcula que entre aquellas mujeres que han utilizado recientemente o están utilizando THS durante 10 – 15 años, el número total de casos adicionales durante este periodo estará entre 5 – 20 de cada 1000 mujeres tratadas.

Sobredosis

Debido a la vía de administración, no es probable que aparezca sobredosificación aguda. Los principales efectos de la sobredosificación durante el uso clínico son sensibilidad mamaria y/o sangrado vaginal. Si se presentasen estos síntomas se debe considerar una reducción de dosis. Los efectos de sobredosificación pueden revertirse quitando el parche.