Composición

“25”: Estradiol Hemihidratado: 5,0 mg para un parche transdérmico de 11 cm2. La dosis media liberada por día es de 25 microgramos cada 24 horas.
“37,5”: Estradiol Hemihidratado 7,5 mg para un parche transdérmico de 16,5 cm2. La dosis media liberada por día es de 37,5 microgramos cada 24 horas.
“50”: Estradiol Hemihidratado:10,0 mg para un parche transdérmico de 22 cm2. La dosis media liberada por día es de 50 microgramos cada 24 horas.
“75”: Estradiol Hemihidratado: 15,0 mg para un parche transdérmico de 33 cm2. La dosis media liberada por día es de 75 microgramos cada 24 horas.
”
100″: Estradiol Hemihidratado 20,0 mg para un parche transdérmico de 44 cm2. La dosis media liberada por día es de 100 microgramos cada 24 horas.

Acción y mecanismo

Hormona sexual con actividad estrogénica, que controla el desarrollo y funcionalismo de los órganos y los caracteres sexuales secundarios femeninos. En mujeres postmenopáusicas u ovarectomizadas amortigua los cambios metabólicos y sus síntomas, asociados con la pérdida de la función ovárica. Asimismo, los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea después de la menopausia o tras anexectomía. Actúa sobre receptores intracelulares específicos (similares a los de otras hormonas sexuales), induciendo la producción de ciertas proteínas a través de la síntesis de ARNm a partir de ADN.
Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento con estrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno por lo menos 12 días al mes reduce el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.
También se recomienda la terapia combinada con progestágenos en mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis ya que se ha observado desarrollo de cáncer en implantes endométricos extrauterinos en mujeres con estrógenos solo.
“25”: Estradiol Hemihidratado: 5,0 mg para un parche transdérmico de 11 cm2. La dosis media liberada por día es de 25 microgramos cada 24 horas.
“37,5”: Estradiol Hemihidratado 7,5 mg para un parche transdérmico de 16,5 cm2. La dosis media liberada por día es de 37,5 microgramos cada 24 horas.
“50”: Estradiol Hemihidratado:10,0 mg para un parche transdérmico de 22 cm2. La dosis media liberada por día es de 50 microgramos cada 24 horas.
“75”: Estradiol Hemihidratado: 15,0 mg para un parche transdérmico de 33 cm2. La dosis media liberada por día es de 75 microgramos cada 24 horas.
”
100″: Estradiol Hemihidratado 20,0 mg para un parche transdérmico de 44 cm2. La dosis media liberada por día es de 100 microgramos cada 24 horas.

Farmacocinética

Vía Parches dérmicos: Es absorbido rápidamente (transdérmica). La forma transdérmica después de aplicar 2, 4 y 8 mg alcanzó una concentración sérica máxima de 28, 67 y 130 ng/ml respectivamente al cabo de 4 h.
Difunde a través de la barrera placentaria y lactosanguínea. El grado de unión a proteínas plasmáticas es elevado. Es metabolizado rápidamente en el hígado, dando lugar a metabolitos con menor actividad estrogénica (estrona y estriol), la forma oral sufre metabolismo de primer paso. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados y una pequeña cantidad inalterado. Una pequeña cantidad se excreta vía biliar y sufre recirculación enterohepática. Su aclaramiento total es de 650-900 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 1 h.

Indicaciones

– [DEFICIT ESTROGENICO]: Terapia hormonal sustitutiva para el tratamiento de los signos y síntomas de déficit estrogénico debido a la menopausia, natural o provocada quirúrgicamente, tales como sofocos, sudoraciones y atrofia urogenital.

Posología

Para uso transdérmico.
Aplicar dos veces por semana; es decir, sustituir el parche cada 3 o 4 días por uno nuevo.
El tratamiento se inicia generalmente con la presentación de 25, en función de la evolución clínica, se debe adaptar la posología a las necesidades individuales. La aparición de sensación de tensión mamaria, de una irritabilidad, indica en general que la dosis es demasiado elevada y es preciso disminuirla. Si la dosis elegida no corrige los síntomas de déficit estrogénico, ésta debe aumentarse, con un parche de mayor dosificación o pasar a otra vía de administración.
En pacientes con útero intacto, el estrógeno siempre deberá completarse con la administración secuencial de un progestágeno.
Puede utilizarse según dos esquemas terapéuticos:
– Discontinuo: La duración ha de ser de 21 días seguidos de 7 días de descanso. Durante este intervalo, pueden aparecen hemorragias de deprivación.
– Continuo: sin ningún periodo de interrupción de tratamiento.
Un tratamiento continuo, puede estar indicado en casos en que los síntomas señalados de déficit estrogénico se manifiesten de nuevo durante el periodo exento de tratamiento.
El tratamiento secuencial con un progestágeno, debe realizarse según el esquema siguiente:
– Si es administrado de manera discontinua, el progestágeno debería ser administrado al menos durante los últimos 12 días del tratamiento con estradiol.
De esta forma, no hay ninguna administración hormonal durante el intervalo libre de tratamiento
de cada ciclo.
– Si es administrado de manera continua, se debería administrar el progestágeno al menos durante 12 días de cada mes.
En ambos casos, pueden aparecer hemorragias de deprivación después de la interrupción del tratamiento con el progestágeno.
– Normas para la correcta administración: Una vez retirada la película de protección transparente del parche, debe aplicarse inmediatamente sobre la nalga, el tronco o la parte superior del brazo o del muslo, en un lugar que no presente pliegues importantes y que no roce con la ropa.
La piel debe estar seca, no estar irritada y no debe haber sido tratada con productos oleosos o grasos.
Nno debe aplicarse sobre los senos. No aplicar los parches dos veces seguidas en el mismo sitio.
Se pueden tomar duchas o baños, manteniendo colocado el parche transdérmico.
En caso de desprendimiento prematuro del parche (hipersudoración, roce anormal de la ropa), utilizar un nuevo parche que se retirará en la fecha inicialmente prevista. Retomar luego el ritmo de renovación del parche de acuerdo con el esquema terapéutico inicial.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los estrógenos.
– [CANCER DE MAMA], [CANCER DE ENDOMETRIO] o [TUMORES ESTROGENO DEPENDIENTES] (riesgo de agravamiento).
– [CANCER DE HIGADO].
– [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL] no tratada, [HEMORRAGIA VAGINAL] no diagnosticada.
– [TROMBOEMBOLISMO], [EMBOLIA PULMONAR], [TROMBOFLEBITIS] (posible recidiva).
– [PORFIRIA].
– Insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave.
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente incluyendo [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] o [ANGINA DE PECHO]
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas,

Precauciones

Deberán guardarse especiales precauciones en:
– [HIPERPROLACTINEMIA] sobre todo en presencia de otros factores de riesgo (predisponen a trastornos cardiovasculares).
– Enfermos afectados por [DIABETES] con afectación vascular (puede alterar la tolerancia a la glucosa).
– [DEPRESION] (agravamiento).
– [MELASMA]: las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar tomar el sol durante el tratamiento con estrógenos.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA], [INSUFICIENCIA RENAL]: Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca. Las pacientes con enfermedad renal en fase terminal deberán ser estrechamente observadas ya que puede esperarse que aumenten los niveles circulantes del principio activo.
– [HEPATOPATIA]: Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)
– [EPILEPSIA].
– [HIPERTENSION ARTERIAL] o [MIGRAÑA] (la tendencia al edema puede agravar la enfermedad).
– [HEMOGLOBINOPATIA] de células falciformes (riesgo de procesos tromboembólicos).
– Alteraciones ginecológicas sensibles a los estrógenos, [FIBROMA] uterino (posible aumento de tamaño), [ENDOMETRIOSIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]. Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio está aumentado. Por lo tanto, para reducir este riesgo es fundamental combinar el tratamiento de estrógenos con un progestágeno por lo menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas. Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y spotting espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio para excluir procesos malignos. También es altamente recomendable una terapia combinada con progestágenos en mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis. Se ha observado desarrollo de cáncer en implantes endométricos extrauterinos en mujeres con terapia de estrógenos solos
– En las pacientes que utilizan estrógenos el riesgo de trombosis venosa profunda puede aumentar temporalmente en caso de [CIRUGIA] mayor o [INMOVILIZACION PROLONGADA].
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos.
– [COLELITIASIS].
– [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO].
– [SORDERA]: pérdida repentina de audición
– [ICTUS]: En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este aumento de riesgo es aplicable a otros productos de THS.
– [CANCER DE MAMA]: Un ensayo controlado con placebo randomizado, el Women’s Health Initiative (WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.
En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos, comparado con placebo.
La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.
– [TROMBOEMBOLISMO VENOSO]: la THS se asocia con un riesgo relativo más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Distintos estudios han encontrado de 2 a 3 veces mayor riesgo en pacientes tratadas que en las no tratadas, lo cual supone de uno a dos casos adicionales de TEV cada 10.000 pacientes y año de tratamiento con THS en mujeres sanas. Tales sucesos es más probable que tengan lugar durante el primer año de tratamiento con THS que después.
Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEVcomo son historia clínica personal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV recurrentes o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de excluir una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado un diagnóstico definitivo o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.
El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con inmovilización prolongada, cirugía mayor o traumatológica. Como en todas las pacientes recién operadas se prestará especial atención a las medidas profilácticas adecuadas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si es posible debe considerarse la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento con THS 4 a 6 semanas en aquellas situaciones donde se vaya a producir una inmovilización prolongada como puede ser en cirugía, particularmente cirugía abdominal y ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa. Se interrumpirá la administración del producto si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento. Las pacientes deben ser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando se den cuenta de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
– [CANCER DE OVARIO]: El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 – 10 años) con estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno
– [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: en mujeres con hipertrigliceridemia familiar y en tratamiento con estrógenos se han descrito casos raros de elevaciones masivas de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis y otras complicaciones.
El uso de estrógenos puede alterar los resultados de ciertas pruebas endocrinas y enzimas hepáticos.

Advertencias/consejos

– La terapia prolongada con estrógenos aumenta la incidencia de hiperplasia y carcinoma de endometrio, para paliar este riego se aconseja la administración adicional de un progestágeno. Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse la historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe estar dirigida por la historia clínica y por las contraindicaciones y advertencias de uso.
– Durante el tratamiento se recomiendan exámenes médicos regulares cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de cada paciente. Las pacientes deben ser advertidas de qué cambios en sus pechos deben informar a su médico o enfermera. Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, modificadas según las necesidades individuales. Debe realizarse una valoración cuidadosa del balance riesgo/beneficio en el tiempo en mujeres tratadas con THS.
– Los pacientes que usen lentillas de contacto y que presenten alteraciones de la visión o en la tolerancia a las lentillas, deben consultar con un oftalmólogo.

Interacciones

Los estrógenos son inhibidores enzimáticos, pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de determinados fármacos. Existen evidencias clínicas de la interacción con los siguientes:
– Antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, benzodiazepinas de metabolismo hepático, corticosteroides, teofilina y ciclosporina.
Existen evidencias clínicas de interacción de estrógenos con otros medicamentos, por diferentes mecanismos de acción:
– Antibacterianos de amplio espectro (ampicilina, tetraciclinas): posible disminución de la actividad del estrógeno, por disminución de su reabsorción al destruirse la flora intestinal.
– Antihipertensivos: posible inhibición del efecto antihipertensor debido al efecto hipertensor intrínseco de los estrógenos.
– Antidiabéticos: posible disminución de la acción antidiabética, debido a un efecto hiperglucemiante de los estrógenos.
– Anticoagulantes: posible alteración de la actividad de los anticoagulantes, resultado del balance entre los efectos procoagulante y anticoagulante que poseen los estrógenos.
La eficacia de los estrógenos puede ser reducida por fármacos que provoquen una inducción de su metabolismo hepático. Existen evidencias clínicas de esta interacción con los siguientes:
– Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), griseofulvina, rifampicina.
– Ritonavir y nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, contrariamente muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los estrógenos durante el embarazo tienen potencial teratógeno demostrado. Se ha descrito un síndrome conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a las que pueden dar lugar: vertebrales, anales, cardiacas, traqueales, esofágicas, radiales y renales. Este síndrome aparece con una frecuencia del 0.1% de los fetos expuestos. Asimismo pueden causar efectos femeinizantes de los fetos masculinos. En este caso, el riesgo potencial embirotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico, y además, no se ha demostrado que tengan utilidad como antiabortivos, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo.

Lactancia

Este medicamento es excretado en cantidades apreciables con la leche materna. La administración de estrógenos en madres lactantes se ha asociado con disminución de la cantidad calidad de leche materna. A causa del potencial de serias reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de estrógenos en niños no han sido establecidas. Se recomienda, cuando su uso sea inevitable, un ajuste posológico adecuado y un especial control ya que pueden causar cierre prematuro de la epífisis y/o desarrollo sexual precoz. Uso no recomendado.

Ancianos

Los ancianos presentan una mayor tendencia a la retención de fluidos producida por los estrógenos. Esto puede redundar en complicaciones cardiovasculares, que obligan a un control periódico.

Reacciones adversas

La aplicación transdérmica puede producir en el 5-15% de los pacientes eritema y prurito en la zona de aplicación, que generalmente desaparece a los 3-4 días de cambiar el parche. Con menor frecuencia se ha observado tumefacción, pápulas o vesículas, y descamación.
-Raramente (<1%): hipercalcemia, cierre prematuro de las epífisis de los huesos y detención del crecimiento con dosis altas; intolerancia a las lentillas de contacto; hirsutismo, alopecia; metrorragia ocasional, pérdidas menstruales (interciclo), amenorrea, dismenorrea; cloasma, erupciones exantemáticas, urticaria, eritema multiforme; hiperplasia endometrial; tromboembolismo con dosis altas, como las utilizadas en carcinoma de próstata en hombres o en la supresión de la lactancia; hipertrigliceridemia o hipertensión con dosis altas.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hipercalcemia o tromboembolismo (tromboflebitis, insuficiencia cerebrovascular, embolismo pulmonar).