Acción y mecanismo

[ANTIDIABETICO ORAL]. Asociación de dos fármacos con actividad [HIPOGLUCEMIANTE]: vildagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4), enzima encargada de la degradación de las integrinas, y metformina, biguanida que aumenta la sensibilidad de tejidos periféricos a la acción de la insulina y además reduce la producción de glucosa hepática.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2] en pacientes que:
* o bien, no pueden conseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia por vía oral o
* pacientes que ya están en tratamiento con la combinación de vildagliptina y metformina en comprimidos individuales.
No se dispone de experiencia clínica con vildagliptina y metformina en combinación triple con otros fármacos antidiabéticos.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, vía oral:
* Dosis de inicio: 100 / 1700 mg o 100 / 2000 mg diarios (dividir en dos tomas), en función de la dosis de metformina que este tomando el paciente.
* Dosis recomendada: 100 / 2000 mg diarios. No se recomiendan dosis mayores a 100 mg de vildagliptina.
Los pacientes que estuvieran siguiendo un tratamiento con los comprimidos individuales, pueden comenzar a tomar la asociación manteniendo la misma dosis.
– Niños: no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
– Ancianos: Dado que metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada pueden tener la función renal disminuida, el uso del medicamento debe hacerse con precaución, monitorizando la función renal y considerando si es necesario un ajuste de la posología en función de los parámetros renales. La asociación no ha sido estudiada en pacientes mayores de 75 años, por lo que no se recomienda su uso en esta población.
Suspensión / reinstauración del tratamiento:
– En el caso de la administración intravascular de agentes de contraste yodados, suspender la administración antes o en el momento de la prueba, y no reanudar hasta pasadas 48 horas, siempre que la funcionalidad renal sea normal.
– Cuando el paciente deba ser sometido a una operación quirúrgica (salvo operaciones quirúrgicas menores o en aquellas en las que no exista una ingesta restringida de alimentos o agua) se recomienda suspender el tratamiento 48 horas antes de la cirugía, y no reanudarlo hasta pasadas 48 horas de su finalización.
– En caso de que aparezcan aumentos persistentes de 3 o mas veces el límite superior de la normalidad de transaminasas, se recomienda interrumpir el tratamiento. También debe interrumpirse si apareciera ictericia u otros signos de disfunción hepática.
Tras la interrupción del tratamiento y a pesar de la normalización de los resultados, el tratamiento no debe reiniciarse.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: se desaconseja el uso en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min.
– Insuficiencia hepática: vildagliptina y por tanto esta asociación, no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pre-tratamiento de ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Vía oral. Dividir la dosis total diaria en 2 tomas, mañana y noche.
La administración de los comprimidos con o justo después de las comidas puede ayudar a disminuir los síntomas gastrointestinales asociados metformina, puesto que se reduce su absorción.
Si se omite una dosis, deberá tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una dosis doble en el mismo día.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– No debe administrarse para el tratamiento de la [DIABETES MELLITUS TIPO 1], puesto que no es un sustituto de la insulina.
– [ACIDOSIS METABOLICA] aguda o crónica, incluida la [CETOACIDOSIS DIABETICA] con o sin [COMA DIABETICO]. La metformina puede dar lugar a acidosis láctica. Se recomienda tratar la acidosis previamente con insulina antes de iniciar la administración de este medicamento.
– [INSUFICIENCIA RENAL] con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. La metformina se elimina por vía renal, por lo que en caso de insuficiencia renal, podría producirse una acumulación plasmática, dando lugar a acidosis láctica. (Ver Precauciones).
– Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, como [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] reciente, [PANCREATITIS], [ALCOHOLISMO CRONICO], [INTOXICACION ETILICA AGUDA] o [CIRUGIA] mayor. Se recomienda no administrar este medicamento en estos pacientes debido al riesgo de que la metformina origine acidosis láctica. Cuando el paciente deba ser sometido a una operación quirúrgica (salvo operaciones quirúrgicas menores o en aquellas en las que no exista una ingesta restringida de alimentos o agua) se recomienda suspender el tratamiento 48 horas antes de la cirugía, y no reanudarlo hasta pasadas 48 horas de su finalización.

Precauciones

– [ACIDOSIS LACTICA]. Trastorno metabólico grave aunque muy raro, que se asocia con acumulación de biguanidas. Los pacientes con más riesgo son diabéticos con insuficiencia renal, aunque otros factores de riesgo son: [CETOSIS], ayuno prolongado, ingesta de alcohol excesiva, insuficiencia hepática y trastornos asociados a hipoxia (véanse Contraindicaciones). Se caracteriza por disnea acidótica, mialgias, somnolencia, dolor abdominal, pudiendo llegar a hipotermia, hipotensión, bradicardia y coma. El diagnóstico de laboratorio incluye niveles de lactato > 5 mmol/l, descenso del pH sanguíneo, aumento del anión gap, y de la relación lactato / piruvato. Si se sospecha de acidosis láctica, interrumpir el tratamiento y hospitalizar al paciente inmediatamente (para tratamiento, ver Sobredosis).
– Cuadros que puedan dar lugar a insuficiencia renal: [SINCOPE], [DESHIDRATACION], [INFECCION] grave o administración intravascular de contrastes yodados. Puesto que la metformina se elimina vía renal, se debe evaluar la funcionalidad renal de estos pacientes, y suspender la administración del medicamento en caso de que aparezcan síntomas de insuficiencia renal, puesto que podría ocasionar un acumulo de metformina, con el consiguiente riesgo de acidosis láctica.
– Monitorizar la funcionalidad renal al menos una vez al año en pacientes sanos y 2-4 veces al año en pacientes ancianos o con niveles de creatinina sérica cercanos a los márgenes superiores (1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres).
– Insuficiencia hepática. Vildagliptina y por tanto esta asociación, no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pre-tratamiento de ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad. Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) que, generalmente, fueron asintomáticos y sin secuelas clínicas. Tras la interrupción del tratamiento la analítica volvió a la normalidad. Deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento (determinando los valores basales individuales) y durante el tratamiento (cada 3 meses durante el primer año y después de forma periódica). Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben seguir un mayor control hasta que los valores vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 o más veces el límite superior de la normalidad de AST o ALT, se recomienda interrumpir el tratamiento. También debe interrumpirse si aparece ictericia u otros signos de disfunción hepática. Tras la interrupción del tratamiento y a la normalización de los resultados hepáticos, el tratamiento no debe reiniciarse.
– Administración intravascular de contrastes yodados. Suspender la administración antes o en el momento de la prueba, y no reanudar hasta pasadas 48 horas, y siempre que la funcionalidad renal sea normal.
– Cirugía. Puesto que el medicamento tiene metformina, interrumpir el tratamiento 48 horas antes de la cirugía programada con anestesia general y no reanudar hasta pasadas 48 horas desde la intervención.
– [HERIDAS]. En estudios con vildagliptina en monos, se han observado lesiones cutáneas (ampollas, úlceras) en extremidades. Aunque en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de la incidencia de estas lesiones, se dispone de experiencia limitada en pacientes con complicaciones cutáneas derivadas de la diabetes. Por ello, se recomienda el control rutinario de posibles trastornos de la piel durante el tratamiento con este medicamento.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
-Espaciar la dosis prescrita unas 12 horas, tomar por la mañana y la noche.
– Este medicamento se puede tomar con o sin alimentos. Si aparecieran molestias gastrointestinales, éstas se pueden reducir administrando los comprimidos con las comidas.
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja controlar periódicamente el peso del paciente, acudiendo al médico en caso de un aumento no justificado.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Se debe advertir al médico de la toma de cualquier otro medicamento.
– Se aconseja no consumir bebidas alcohólicas, debido al riesgo de hipoglucemia.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Si se apreciasen síntomas de hipoglucemia, se aconseja administrar glucosa por vía oral.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento (valores basales individuales) y durante el tratamiento (cada 3 meses durante el primer año y después de forma periódica). Ante un aumento de los niveles de transaminasas debe seguirse un mayor control hasta que los valores vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 o más veces el límite superior de normalidad de transaminasas, interrumpir el tratamiento. También debe interrumpirse si aparece ictericia u otros signos de disfunción hepática. El tratamiento no debe reiniciarse aunque los resultados vuelvan a valores normales.
– Controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada, determinando la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos.
– Se recomienda el control rutinario de posibles trastornos cutáneos típicos de las complicaciones diabéticas (ampollas, úlceras), que podrían verse agravados por el uso este medicamento.
– Monitorizar la funcionalidad renal al menos una vez al año en pacientes sanos y 2-4 veces al año en pacientes ancianos o con niveles de creatinina sérica cercanos a los márgenes superiores (1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres).
– En pacientes que desarrollen anormalidades analíticas, se aconseja medir los niveles en plasma de glucosa, cetonas, electrolitos, lactato, piruvato y pH sanguíneo, y suspender la administración en caso de aparecer signos de acidosis láctica.
– Si se sospecha un coma hipoglucémico, deberá tratarse de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.
– En el caso de la administración intravascular de agentes de contraste yodados, se suspenderá la administración antes o en el momento de la prueba, y no se reanudará hasta pasadas 48 horas, y siempre que la funcionalidad renal sea normal.
– Cuando el paciente deba ser sometido a una operación quirúrgica (salvo operaciones quirúrgicas menores o en aquellas en las que no exista una ingesta restringida de alimentos o agua) se recomienda suspender el tratamiento 48 horas antes de la cirugía, y no reanudarlo hasta pasadas 48 horas de su finalización.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.

Interacciones

No se han realizado estudios específicos de interacciones con este medicamento. A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos individuales.
– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de la asociación antidiabética durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino, corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia de este medicamento. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de la asociación antidiabética durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Contrastes yodados. Los contrastes yodados administrados por vía parenteral podrían producir una insuficiencia renal, con el consiguiente riesgo de acumulación de la metformina y de acidosis láctica. Se recomienda suspender el tratamiento con metformina antes o en el momento de introducir el contraste y no volver a administrar la metformina hasta pasadas 48 horas, siempre y cuando se haya evaluado la funcionalidad renal y ésta sea normal.
– Fármacos que se eliminan por secreción tubular renal (amilorida, cimetidina, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina). Pueden competir con la metformina por los sitemas de transporte tubular renal comunes, retrasando la eliminación de metformina, aumentando el riesgo de acidosis láctica. Se recomienda una monitorización rigurosa de la glucemia, ajustes de la dosis del antidiabético o cambios en el tratamiento. Se recomienda evitar la asociación con cimetidina, pues el riesgo de acidosis láctica es elevado.
– Alcohol. Debido a sus efectos hipoglucemiantes, puede potenciar los efectos del medicamento, con riesgo de hipoglucemia. Además, el alcohol disminuye el aclaramiento del ácido láctico y favorece su formación desde el ácido pirúvico. El consumo de grandes cantidades de alcohol en pacientes tratados con metformina puede dar lugar a acidosis láctica, sobre todo en caso de insuficiencia hepática, ayuno o malnutrición. Se recomienda por tanto, que los pacientes tratados con este medicamento no consuman alcohol ante el riesgo de hipoglucemias y acidosis láctica.

Embarazo

Categoría de C la FDA. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos para la asociación vildagliptina / metformina. Los estudios en animales realizados con vildagliptina y metformina no han mostrado evidencia de teratogenicidad pero mostraron efectos tóxicos para el feto a dosis tóxicas para la madre. Se desconoce el riesgo en seres humanos, por lo que la administración de este medicamento sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptina en la leche. Se desconoce si vildagliptina se excreta en la leche humana pero metformina sí se excreta, aunque en cantidades bajas. Debido al riesgo potencial de hipoglucemia en el neonato relacionada con metformina y a la ausencia de datos en seres humanos con vildagliptina, esta asociación no debe administrarse durante la lactancia.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de este medicamento.

Ancianos

Dado que metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada pueden tener la función renal disminuida, el uso del medicamento debe hacerse con precaución, monitorizando la función renal y considerando si es necesario un ajuste de la posología en función de los parámetros renales. La asociación no ha sido estudiada en pacientes mayores de 75 años, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

Efectos sobre la conducción

A pesar de que no se han realizado estudios del efecto de este medicamento sobre la capacidad de manejar maquinaria, los pacientes que sufran mareos como reacción adversa, deberán evitar conducir y manejar maquinaria peligrosa.

Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con este medicamento. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia con la administración concomitante de vildagliptina y metformina. Los siguientes datos se refieren a la administración concomitante de vildagliptina y metformina, al añadir vildagliptina a un tratamiento con metformina. No se dispone de ensayos en los que metformina se haya añadido a vildagliptina.
La mayoría de las reacciones adversas notificadas en estos ensayos clínicos fueron leves y transitorias, y no motivaron la interrupción del tratamiento.
Hay notificados casos raros de [INSUFICIENCIA HEPATICA] (incluida hepatitis), generalmente asintomáticos y sin secuelas. La función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. La incidencia de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] > o = 3 veces por encima del limite superior de normalidad fue de un 0,2%. Estas elevaciones generalmente fueron asintomáticas y no originaron colestasis ni ictericia.
También se han notificado casos raros de [ANGIOEDEMA], aunque la incidencia solo fue mayor respecto a los controles cuando se asociaba con un IECA. La mayoría de estos casos fueron leves y se resolvieron durante el tratamiento.
En ensayos clínicos de la combinación de vildagliptina + metformina se notificaron las siguientes reacciones adversas:
– Digestivas: frecuentes (1-10%): [NAUSEAS]
– Neurológicas/psicológicas: frecuentes (1-10%): [TEMBLOR], [CEFALEA], [MAREO]. Poco frecuentes (0,1-1%): [ASTENIA].
– Metabólicas: los casos de [HIPOGLUCEMIA] fueron mas frecuentes (1%) en los pacientes en tratamiento con vildagliptina + metformina que en los pacientes con placebo + metformina (0,4%). No se registraron casos graves.
A continuación se resumen las principales reacciones adversas de cada principio activo usado individualmente, que podrían aparecer durante la utilización de asociación de ambos.
* Vildagliptina en monoterapia:
– Digestivas: poco frecuentes (0,1-1%): [ESTREÑIMIENTO].
– Cardiovasculares: poco frecuentes (0,1-1%): [EDEMA MALEOLAR]
– Neurológicas/psicológicas: frecuentes (1-10%): mareos. Poco frecuentes (0,1-1%): cefalea
– Osteomusculares: poco frecuentes (0,1-1%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR]
– Infecciosas: muy raras (<0,01%): [INFECCIONES RESPIRATORIAS], nasofaringitis.
* Metformina en monoterapia:
– Digestivas: muy frecuentes (>10%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [FLATULENCIA], [DIARREA], [ANOREXIA], [DOLOR ABDOMINAL]; suelen ser más frecuentes al comienzo del tratamiento, remitiendo espontáneamente al cabo del tiempo. Se pueden reducir comenzando el tratamiento con dosis bajas y aumentándolas paulatinamente o administrando la metformina con las comidas. Frecuentes (1-10%): [SABOR METALICO].
– Alérgicas/dermatológicas: Muy raras (<0,01%): [ERITEMA], [PRURITO] y [URTICARIA].
– Metabólicas: muy raras (<0,01%): disminución de la absorción de vitamina B12, aunque raramente provoca [ANEMIA MEGALOBLASTICA]. [ACIDOSIS LACTICA] es la reacción adversa más grave de la metformina (ver Precauciones y Sobredosis).

Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis con este medicamento. La información de sobredosis con cada uno de los principios activos administrados individualmente es limitada.
Síntomas: los relacionados con vildagliptina son dolor muscular, parestesia leve y transitoria, fiebre, edema, aumentos de niveles de lipasa, creatin fosfoquinasa (CPK), AST, proteína C reactiva, y mioglobina. Tras interrumpir la administración los síntomas y valores de laboratorio se resolvieron. En el caso de la metformina, un paciente que ingirió de forma aguda 85 g no sufrió hipoglucemia, pero sí acidosis láctica. Los pacientes con más riesgo son los que presentan insuficiencia renal. Los síntomas mas graves son disnea acidótica, hipotermia, hipotensión, bradicardia y coma. El diagnóstico de laboratorio incluye niveles de lactato > 5 mmol/l, descenso del pH sanguíneo, aumento del anión gap, y de la relación lactato / piruvato. (Ver Precauciones para más información)
Tratamiento: En caso de ingestión masiva accidental, y si ésta es reciente, debe hacerse un lavado de estómago.
La acidosis láctica es una urgencia médica y el paciente debe ser hospitalizado de inmediato. Para corregir las alteraciones electrolíticas asociadas, administrar bicarbonato sódico, administrando 1-2 mEq/kg, generalmente 50-100 mEq en 30-60 minutos. Controlar periódicamente los niveles en plasma de glucosa, cetonas, electrolitos, lactato, piruvato, pH sanguíneo, urea y creatinina.
En caso de hipoglucemia, administrar glucosa; si se tratara de un coma hipoglucémico, administrar de inmediato glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo la glucemia por encima de 100 mg/dl.
Tanto la metformina como el lactato se pueden eliminar por hemodiálisis. La hemodiálisis no permite eliminar la vildagliptina, pero si su principal metabolito de hidrólisis (LAY 151).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

2008, Junio.