Acción y mecanismo

Antineoplásico, inhibidor irreversible de la aromatasa, estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona. En las mujeres postmenopáusicas la principal fuente de estrógenos se obtiene a través de la transformación de los andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos que se produce a través de la inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres postmenopáusicas. En las mujeres postmenopáusicas exemestano redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión máxima (> 90%) con una dosis de 10-25 mg. En las pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de 25 mg la aromatización en todo el cuerpo se redujo en un 98%.
Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica. La ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, se ha observado fundamentalmente con dosis altas. En los ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de cortisol ni de aldosterona medidos antes o después de una estimulación con ACTH, lo cual demuestra su selectividad con respecto a otros enzimas implicados en la vía esteroidogénica. Se observó un ligero aumento de los niveles séricos de LH y FSH, no dependiente de la dosis, debido a un efecto de retroaliementación sobre la gándula pituitaria
– Eficacia clínica: En un ensayo clínico, se demostró que la dosis diaria de 25 mg produce una prolongación estadísticamente significativa en la supervivencia, en el tiempo hasta la progresión (TP) y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento en primera línea para la enfermedad avanzada.

Farmacocinética

– Absorción: Se absorbe rápida y completamente tras la administración oral. No se conoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque está limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml a las 2 horas. La administración concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%.
– Distribución: El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20,000 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 90 %. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.
– Metabolismo y excreción: El exemestano se metaboliza por oxidación del grupo metileno en la posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetoreductasa seguido por conjugación. Los metabolitos son inactivos o su capacidad para inhibir la aromatasa es menor que la del compuesto original.
La cantidad de fármaco inalterado excretado en orina es del 1% de la dosis. En una semana se eliminó la misma cantidad (40%) de exemestano marcado con 14C en orina y en heces.
El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l/h. La semivida de eliminación terminal es de 24 h.
– Poblaciones especiales:
Edad: No se ha observado que exista una correlación significativa entre la exposición sistémica a exemestano y la edad de los sujetos.
Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina ( 30 ml/min) la exposición sistémica a exemestano fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, la exposición a exemestano es 2 – 3 veces más alta comparada con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

Indicaciones

– [CANCER DE MAMA]: tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con estado de receptor de estrógenos negativo.
– Tratamiento adyuvante de mujeres postmenopaúsicas que presentan cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor estrogénico positivo y tras 2 a 3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno.

Posología

Oral.
Adultos y ancianos: 25 mg/24 h. En el tratamiento del cáncer de mama avanzado el tratamiento debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente. En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se debe continuar el tratamiento con hasta completar un total de 5 años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial (tamoxifeno seguido por Aromasil) o antes si se da una recidiva del tumor.
– Niños: Su uso en niños no está recomendado.
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) el AUC fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos. No obstante, dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, el AUC a exemestano es 2 – 3 veces más alta comparada con los voluntarios sanos. No obstante, dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
– Normas para la correcta administración: Administrar preferentemente después de las comidas.

Contraindicaciones

– Pacientes con una hipersensibilidad conocida al principio activo.
– Mujeres premenopáusicas: los inhibidores de la aromatasa no inhiben la síntesis ovárica de estrógenos, por lo que no están indicados en mujeres premenopáusicas.
– Embarazo y lactancia.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] o [INSUFICIENCIA RENAL]: Aunque se desconoce la seguridad de tratamientos crónuicos con exemestano, no es preciso modificar las dosis. El fabricante aconseja vigilancia clínica.
– [OSTEOPOROSIS]: Exemestano reduce de manera significativa los niveles de estrógenos, por lo que es posible que reduzca la densidad mineral ósea. Se deconoce el riesgo de fractura a largo plazo. Por ello, en mujeres con osteoporosis o riesgo de padecerla y en tratamiento adyuvante con exemestano deberá realizarse una densitometría ósea al comienzo del tratamiento y posteriormente de forma regular. Si se produjera osteoporosis durante el tratamiento, deberá instaurarse un tratamiento adecuado.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES CLINICAS:
– No debe ser administrado a mujeres con un estado premenopáusico endocrino. Por tanto, cuando sea clínicamente adecuado, el estado postmenopáusico debe ser valorado mediante una determinación de los niveles de LH, FSH y de estradiol.
– Exemestano puede reducir la densidad mineral ósea, por lo que se aconsejan controles periódicos óseos ante el riesgo de osteoporosis.

Interacciones

Exemestano se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y de las aldocetorreductasas, pero no inhibe ninguno de los principales CYP isoenzimas. Teóricamente no pueden excluirse reducciones o aumentos de los niveles plasmáticos de exemestano si se administra concomitante con inductores o inhibidores enzimáticos de CYP 3A4. No obstante la experiencia clínica con ketoconazol (un inhibidor potente del CYP 3A4) no produjo efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano. Por tanto, debe ser utilizado con precaución con fármacos que son metabolizados vía CYP3A4 y margen terapéutico estrecho.
– Estrógenos: no debe ser administrado conjuntamente con medicamentos que contienen estrógenos ya que estos pueden anular su acción farmacológica.

Análisis clínicos

Frecuentemente elevación leve de la fosfatasa alcalina y elevación leve de la bilirrubina, así como elevación de grado 3 ó 4 de gamma-glutamiltransferasa,

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva: fue embriotóxico en ratas y conejos con niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en humanos con 25 mg/día. Exemestano puede causar alteraciones fetales cuando se administra a mujeres embarazadas. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Este medicamento está exclusivamente indicado en mujeres postmenopáusicas. No obstante, si hubiera exposición a exemestano durante el embarazo, la paciente debe ser advertida de los posibles risgos para el feto y para la finalización del embarazo. Exemestano está contraindicado en mujeres embarazadas.

Lactancia

Exemestano está únicamente indicado en mujeres postmenopáusicas. Se excreta con la leche de ratas. En esta especia se encontraron concentraciones similares de exemestano y sus metabolitos en leche que en plasma a las 24 h de la administración de una dosis oral de 1 mg/kg. No se sabe si el exemestano se excreta por la leche humana. Uso no recomendado en mujeres lactantes.

Niños

Su uso no está recomendad en este grupo de edad.

Ancianos

No se han observado efectos específicos en este grupo de edad. Se administran dosis similares que en la población adulta.

Efectos sobre la conducción

Se ha informado de letargo, somnolencia, astenia y mareos. Advertir al paciente que, si se producen estos efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para conducir o manejar maquinaria pueden verse
disminuidas.

Reacciones adversas

Los efectos secundarios fueron en general leves a moderados, siendo consecuencia, en muchos casos, de sus efectos farmacológicos. La tasa de abandonos en los estudios debidos a reacciones adversas fue del 6.3% en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales que recibían tratamiento adyuvante con exemestano tras un tratamiento inicial adyuvante con tamoxifeno y del 2,8% en la población global de pacientes con cáncer de mama avanzado tratadas con la dosis habitual de 25 mg. En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron sofocos (22%), artralgia (17%) y fatiga (17%). En pacientes con cáncer de mama avanzado, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sofocos (14%) y nauseas (12%).
– Metabolismo y de la nutrición: (1-10%): [ANOREXIA]. Con menor frecuencia, [EDEMA MALEOLAR]
– Sistema nervisos/psiquiátricos: (>10%): [CEFALEA], [INSOMNIO], (1-10%): [DEPRESION], [MAREO], [SINDROME DEL TUNEL CARPIANO]. (<1%): [SOMNOLENCIA].
– Cardiovascualres: (>10%): [SOFOCOS]. Rara vez, [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS]. (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL], [VOMITOS], [DISPEPSIA] [ESTREÑIMIENTO] o [DIARREA].
– Dermatológicas: (>10%): [EXCESO DE SUDORACION]. ((1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ALOPECIA].
– Musculoesqueléticos: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y menos frecuentemente dolor en las extremidades, [ARTROSIS], [LUMBALGIA], [ARTRITIS], [MIALGIA] y [RIGIDEZ ARTICULAR].
– Sanguíneas: En pacientes con cáncer de mama avanzado, se han notificado raramente [LINFOCITOPENIA] y [TROMBOPENIA]. En aproximadamente un 20% de las pacientes se ha observado una disminución ocasional de los linfocitos,especialmente en las pacientes con una linfopenia preexistente; sin embargo, en estas pacientes los valores medios de los linfocitos no variaron de forma
significativa con el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones víricas. Esto se efectos no se ha observado en pacientes tratados de cáncer de mama en estadios iniciales.
– Endocrinas: Ocasionalmente, [AUMENTO DEL APETITO].
– Generales: (>10%): [ASTENIA]. Con menor frecuencia [AUMENTO DE PESO]. Rara vez, [GRIPALES, SINTOMAS], [ASTENIA].
– Hepatobiliares: Se ha observado muy frecuentemente [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], posiblemente relacionada con el aumento del metabolismo óseo. Se observó
frecuentemente [HIPERBILIRRUBINEMIA], [INCREMENTO DE GAMMA – GLUTAMIL – TRANSFERASA], aunque normalmente no se asoció con alteraciones hepáticas.

Sobredosis

– Síntomas: Se han realizado ensayos clínicos utilizando dosis únicas de 800 mg como máximo a voluntarias sanas y de 600 mg/día como máximo a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se conoce la dosis única que podría ocasionar síntomas que supongan una amenaza para la vida. En ratas y perros la dosis única oral letal fue equivalente a 2000 y 4000 veces, respectivamente, la dosis humana recomendada (en base a mg/m2).
– Tratamiento: No existe un antídoto específico para la sobredosificación; el tratamiento debe ser sintomático. Realizar un tratamiento general de soporte, incluyendo una monitorización frecuente de los signos vitales y una vigilancia estrecha del paciente.

Dopajes

El exemestano es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2006.