Acción y mecanismo

[HIPOLIPEMIANTE]. Inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados. Es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que le diferencia de otras familias de agentes hipocolesterolemiantes. Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y estos diferentes mecanismos juntos proporcionan una reducción complementaria del colesterol. En los estudios preclínicos se observó la inhibición de la absorción de colesterol sin efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o vitaminas liposolubles A y D.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La Cmax tiene lugar entre 1-2 h en el caso de ezetimiba-glucurónido y entre 4-12 h en el caso de ezetimiba. La administración concomitante de alimentos no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba, por lo que puede administrarse con o sin alimentos.
– Distribución: Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y en un 88-92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.
– Metabolismo: se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y el hígado a través de su conjugación con glucurónido, con excreción biliar posterior. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo. Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido son los principales derivados del fármaco que se detectan en plasma, representando aproximadamente del 10-20 % y del 80-90 % del fármaco total en plasma, respectivamente. Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de una importante recirculación enterohepática. La semivida de ezetimiba y del complejo ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 h.
– Eliminación: Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis administrada se recuperó en heces y orina, respectivamente, a lo largo de 10 días. A las 48 horas de la administración ya no había niveles de radiactividad detectables en plasma.
– Poblaciones especiales:
– Niños: la absorción y el metabolismo son similares en niños y adolescentes y adultos. Con respecto a ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en menores de 10 años.
– Ancianos: las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas en las personas de edad avanzada que en las jóvenes. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba.
– Insuficiencia hepática: tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del AUC total aumentó aproximadamente 1,7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática moderada con administración repetida durante 14 días, el valor medio del AUC aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda ezetimiba en estos pacientes.
– Insuficiencia renal: tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave, el valor medio del AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos lo que no se consideró clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal.
– Sexo: las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente < 20 %) en las mujeres que en los hombres. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con ezetimiba. Por tanto, no se necesita ajustes de dosis en función del sexo.

Indicaciones

[HIPERCOLESTEROLEMIA]:
– Hipercolesterolemia primaria: concomitantemente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) para el tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar), no controlados adecuadamente con una estatina sola. En monoterapia como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) en los que una estatina se considera inadecuada o no se tolera.
– Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo): concomitantemente con una estatina como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con HFHo. Los pacientes podrán recibir también otros tratamientos complementarios ( aféresis de las LDL).
– [SITOSTEROLEMIA FAMILIAR HOMOCIGOTICA] (Fitosterolemia): como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.

Posología

Vía oral:
– Adultos: 10 mg/24 h. Cuando se añade a una estatina, debe continuarse con la administración de la estatina a la dosis de inicio habitual de la misma, o bien continuar con la dosis más alta previamente establecida. Si se administra con secuestrantes de ácidos biliares, se deberá tomar al menos 2 h antes ó 4 h después de la administración del mismo.
– Niños: mayores de 10 años: no se precisa ajuste de dosis, aunque la experiencia clínica en niños y adolescentes (entre 9 y 17 años) es limitada.
– Ancianos e insuficiencia renal: no se requieren ajuste de dosis.
– Insuficiencia hepática: no es necesario ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con Ezetrol en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh > 9).
– Normas para la correcta administración: se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.
– [HEPATOPATIA] activa, [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] de origen desconocido: la administración junto con una estatina está contraindicada en estos pacientes.
– Insuficiencia hepática grave o moderada.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: no se conocen los efectos del aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia no se recomienda la administración en casos de insuficiencia hepática grave o moderada.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Este medicamento no debe ser utilizado por pacientes con enfermed hepática importante.
– No se recomienda la administración conjunta con fibratos al no haber experiencia clínica.
– Cuando se administre este medicamento junto con una estatina se deberá consultar la información de la misma.
– Se debe seguir una dieta hipolipemiante adecuada, continuando durante el tratamiento con este fármaco.
– Este medicamento se puede tomar con o sin alimentos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– No se han terminado todavía los estudios para demostrar la eficacia de este medicamento en la prevención de complicaciones de la ateroesclerosis, por lo que no se recomienda su uso para esta indicación.
– En ensayos clínicos de administración conjunta con estatinas, se han observado elevaciones consecutivas de las transaminasas, por ello, durante el tratamiento conjunto con estatinas se recomiendan pruebas de función hepática al inicio del tratamiento y seguir las recomendaciones de la estatina a este respecto.

Interacciones

– Colestiramina: la administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del AUC de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55 %. Es posible que el incremento en la reducción de C-LDL que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción.
– Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta la concentración total de ezetimiba aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente; no obstante, estos aumentos no se consideraron clínicamente relevantes. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En un estudio preclínico en el perro, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en el ser humano, no se recomienda la administración de ezetimiba junto con fibratos hasta que se haya estudiado el uso en humanos.
– Ciclosporina: en un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con ClCr > a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del AUC media para ezetimiba total en comparación con una población control sana de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, se encontró una exposición 12 veces superior a ezetimiba total en comparación con controles concurrentes en un paciente con trasplante renal con insuficiencia renal grave (ClCr de 13,2 ml/min/1,73 m2), que recibía múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina.

Análisis clínicos

– En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo.
– Se produjeron elevaciones clínicamente significativas de la CPK (³10 X LSN) en los pacientes tratados con ezetimiba sola o administrada junto con una estatina que fueron similares a las observadas en los pacientes a los que se administró placebo o una estatina sola, respectivamente.

Embarazo

Los estudios en animales sobre el uso de ezetimiba en monoterapia no han demostrado efectos lesivos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el nacimiento o el desarrollo posnatal. Ezetimiba atravesó la barrera placentaria en la rata y la coneja gestante tratadas a las que se administró dosis repetidas de 1.000 mg/kg/día. La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no produjo teratogenicidad en la rata. En conejas gestantes, se observó un pequeño número de deformidades esqueléticas (vértebras torácicas y caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales). La administración concomitante de ezetimiba y lovastatina produjo efectos embrioletales. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo en humanos. El uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Los estudios en la rata han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche humana y las posibles consecuencias para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes se limita a pacientes con HFHo o sitosterolemia. No se dispone de datos clínicos en niños menores de 10 años, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con este medicamento en pacientes menores de 10 años.

Ancianos

Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba. No se requieren ajustes de dosis. Uso aceptado.

Reacciones adversas

En los ensayos clínicos la ezetimiba es generalmente bien tolerada, y las reacciones adversas leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas comunicadas con ezetimiba fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo. En pacientes tratados con ezetimiba sola o junto a una estatina, se comunicaron los siguientes acontecimientos adversos frecuentes (1-10%) relacionados con el fármaco:
Ezetimiba administrada sola:
– Alteraciones del sistema nervioso: [CEFALEA].
– Alteraciones gastrointestinales: [DOLOR ABDOMINAL] y [DIARREA].
Ezetimiba coadministrada con una estatina:
– Alteraciones del sistema nervioso: cefalea y [ASTENIA].
– Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal, [ESTREÑIMIENTO], diarrea, [FLATULENCIA] y [NAUSEAS].
– Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo: [MIALGIA].

Referencias bibliográficas

-AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
-British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
-Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
-Ficha técnica, Ezetimiba (Ezetrol, MSD, 2003).
-Micromedex.
-PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
-United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril 2004