Composición

Polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo 250 U.I., 500 U.I., 1000 U.I. o 1500 U.I. de factor IX de coagulación humano por vial.
La potencia (U.I.) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de Factor IX Grifols ® está comprendida entre 100 – 250 U.I./mg proteína.

Acción y mecanismo

[FACTOR DE COAGULACION SANGUINEA]. El factor IX es una glucoproteína de cadena única con peso molecular aproximado de 68000 Dalton. Es un factor de coagulación de síntesis hepática, dependiente de vitamina K. El factor IX es activado por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación y por el complejo factor VII/factor tisular en la vía extrínseca. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa a su vez el factor X. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo.
La hemofilia B es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al sexo, debido a la disminución del nivel de factor IX, lo que produce hemorragias graves en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o como consecuencia de un accidente o trauma quirúrgico. Mediante una terapia de reposición aumenta el nivel plasmático de factor IX y por tanto se corrige temporalmente la deficiencia de dicho factor y se controlan y previenen las hemorragias.

Farmacocinética

Según los datos de los ensayos clínicos, la recuperación fue 1,3 ± 0,3 UI./dl:UI./kg y la semivida terminal 29,1 ± 3,6 h (24-34 h) usando un modelo no-compartimental. A continuación se detallan los valores del tiempo medio de residencia 35,20 ± 4,93 (90% IC: 32,65-37,75), aclaramiento 3,33 ± 0,87 (90% IC: 2,88-3,78) y AUC 20,73 ± 5,77 (90% IC: 17,74-23,72). Estos resultados farmacocinéticos se obtuvieron tras una infusión de 65-75 UI./kg.

Indicaciones

– [HEMOFILIA B]: tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (déficit congénito de factor IX).

Posología

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en UI, según el correspondiente estándar de la OMS. La actividad plasmática de factor IX se expresa como un % (en relación con el plasma humano normal) o en UI (en relación con un estándar internacional para factor IX en plasma). 1 UI de actividad de factor IX = cantidad de factor IX/ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis se basa en que 1 UI de factor IX/kg aumenta la actividad plasmática de factor IX un 1,3 ± 0,3 % de la actividad normal. La dosis necesaria se determina según:
Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor IX (%) (UI/dl) x 0,8.
La dosis y frecuencia de administración deben calcularse según respuesta clínica. Raramente se requiere la administración de factor IX más de una vez al día.
En el caso de episodios hemorrágicos como los siguientes, la actividad de factor IX no debe ser inferior al nivel plasmático de actividad establecido en el período correspondiente. Pueden emplearse los siguientes datos como guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:
– Hemartrosis y sangrado muscular u oral menores: % de nivel de factor IX requerido: 20-40 UI/dl. Frecuencia de dosificación: repetir cada 24 h, al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico manifestado por dolor se detenga o hasta curación.
– Hemartrosis y hemorragia muscular o hematoma moderados: % de nivel de factor IX requerido: 30-60 UI/dl. Frecuencia de dosificación: repetir cada 24 h, durante 3-4 días o más hasta que el dolor y la discapacidad aguda desaparezcan.
– Hemorragias con peligro para la vida: % de nivel de factor IX requerido: 60 – 100 UI/dl, repetir la infusión cada 8 – 24 h, hasta que el riesgo desaparezca.
– Cirugía menor, incluyendo extracciones dentales: % de nivel de factor IX requerido: 30-60 UI/dl, cada 24 h, durante al menos 1 día hasta curación.
– Cirugía mayor, incluyendo extracciones dentales: % de nivel de factor IX requerido: 80 – 100 UI/dl (pre- y postoperatorio), repetir la infusión cada 8 – 24 h, hasta la adecuada cicatrización de la herida, y luego tratamiento durante un mínimo de 7 días para mantener un nivel de actividad de factor IX de 30% a 60% (U.I./dl)..
Se recomienda la determinación de los niveles plasmáticos de factor IX durante el tratamiento a fin de calcular la dosis y la frecuencia de las infusiones a administrar. Particularmente en cirugía mayor, es imprescindible la monitorización precisa de la terapia de sustitución mediante análisis de coagulación. La respuesta individual del paciente a la terapia puede variar, alcanzándo diferentes niveles de recuperación in vivo y de semivida.
Profilaxis rutinaria para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia B grave: dosis de 20-40 UI/kg cada 3-4 días. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario acortar los intervalos de administración o utilizar dosis más elevadas.
– Normas para la correcta administración: el producto debe administrarse lentamente, especialmente la primera dosis (aproximadamente 3 ml/min) por vía iv.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad marcada conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones

– Reacciones alérgicas: en la literatura médica, aparecen descritos casos que demuestran una correlación entre la aparición de inhibidor de factor IX y las reacciones alérgicas. Por consiguiente, en los pacientes que experimentan reacciones alérgicas se debería evaluar la presencia de inhibidores de factor IX. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con inhibidores de factor IX pueden tener un elevado riesgo de anafilaxia cuando son sometidos a tratamiento con factor IX. Debido al riesgo de reacciones alérgicas a concentrados de factor IX, la administración inicial de factor IX debe, a juicio del facultativo, realizarse bajo control médico en un centro donde se pueda proporcionar tratamiento médico adecuado para reacciones alérgicas.
– [COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA], fibrinolisis, [HEPATOPATIA], postoperatorio, [TROMBOEMBOLISMO]: la administración de concentrados de factor IX ha sido asociada al desarrollo de complicaciones tromboembólicas, siendo mayor el riesgo en preparados de baja pureza. Por tanto, el uso de productos que contienen factor IX puede ser especialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis o en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). En pacientes con enfermedad hepática, pacientes en postoperatorio, neonatos o pacientes con riesgo de accidentes tromboembólicos o CID se aconseja vigilar, mediante pruebas biológicas adecuadas, la posible aparición de signos de coagulopatía tromboembólica y de consumo, ya que existe un riesgo potencial de complicaciones trombóticas. En cada una de estas situaciones debe valorarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Durante el embarazo y la lactancia puede utilizarse factor IX únicamente si está claramente indicado.
– Este medicamento no debe ser utilizado o se recomienda una precaución especial en pacientes con ciertas patologías (riesgo de accidentes tromboembólicos). Si usted padece una patología subyacente, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.
– Este medicamento debe administrarse lentamente, especialmente la primera dosis (3 ml/min) por vía iv.
– Este medicamento puede producir reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Si sufre signos como erupciones cutáneas que pueden llegar a urticaria generalizada, opresión torácica, dificultad para respirar e hipotensión, se deberá interrumpir inmediatamente la administración y contactar con el médico.
– Conservar entre 2 ºC y 8 ºC (nevera). Se podrá mantener a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante 3 meses como máximo. No se debe volver a refrigerar después de conservarse a temperatura ambiente.
– La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente o en el plazo de 3 h.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la presencia de un inhibidor de factor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas deben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes que desarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con la estimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber una relación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de un paciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidad agudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad agudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.
– La dosis y duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de factor IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
– La dosis y la frecuencia de administración se calcularán según la respuesta clínica del paciente.
– La respuesta individual de los pacientes a esta terapia puede variar. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario acortar los intervalos de administración o dosis más elevadas.
– Debido al riesgo de reacciones alérgicas la administración inicial debe, a juicio del facultativo, realizarse bajo control médico en un centro donde se sea posible un tratamiento médico adecuado es estos casos.
– Se recomienda que cada vez que se administre este medicamento se deje constancia del nombre del mismo y del nº de lote administrado para cada paciente.
– Antes de preparar la solución se llevará el producto a temperatura ambiente o corporal.
– Desechar la solución si presenta turbidez o sedimentos o si reconstituida se observan partículas o decoloración.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No se han realizados estudios de reproducción en animales con factor IX. Debido a la baja incidencia de hemofilia B en mujeres, se carece de experiencia acerca del uso de factor IX en embarazo. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento se excreta con la leche materna. Debido a la baja incidencia de hemofilia B en mujeres, se carece de experiencia acerca del uso de factor IX en lactancia. El uso de este medicamento en madres lactantes sólo se acepta en caso de alternativas terapéuticas más seguras.

Niños

La seguridad y eficacia no han sido establecidas en niños menores de 6 años. Uso no recomendado en niños menores de 6 años.

Ancianos

No se han descrito problemas específicamente geriátricos que limiten el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Reacciones adversas

– Excepcionalmente, se han observado reacciones alérgicas o [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] ([ANGIOEDEMA], sensación de ardor y picor en el lugar de infusión ([DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION]), [ESCALOFRIOS], [RUBORIZACION], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] que pueden llegar a [URTICARIA] generalizada, [CEFALEA], [HIPOTENSION], [SOMNOLENCIA], [NAUSEAS], [ANSIEDAD], [TAQUICARDIA], [OPRESION TORACICA], [HORMIGUEO], [VOMITOS], [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA]) en pacientes tratados con productos que contienen factor IX. En ciertos casos, estas reacciones han progresado hasta [ANAFILAXIA] grave, describiéndose asociación temporal con el desarrollo de inhibidores de factor IX.
– Se han descrito casos de aparición de [SINDROME NEFROTICO] tras intentar la inducción de inmunotolerancia en hemofílicos B con inhibidores contra el factor IX e historia de reacciones alérgicas.
– En raras ocasiones se ha observado [FIEBRE].
– Algunos pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes contra el factor IX (inhibidores), lo que ocasiona una respuesta clínica insuficiente al tratamiento. En tales casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
– Existe un riesgo potencial de [TROMBOEMBOLISMO] después de la administración de concentrados de factor IX, siendo mayor el riesgo en preparados de baja pureza. El uso de concentrados de factor IX de baja pureza se ha asociado con casos de [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA], [TROMBOSIS VENOSA] y [EMBOLIA PULMONAR]. El uso de concentrados de factor IX de alta pureza raramente se ha asociado con dichas reacciones adversas.

Incompatibilidades

No debe mezclarse con otros medicamentos.
Únicamente debe utilizarse el equipo para inyección que se suministra para evitar un posible error en el tratamiento como consecuencia de la adsorción de factor IX de coagulación humano a la superficie interna de cualquier otro equipo para inyección.

Periodo de validez

El período de validez es de 2 años cuando se conserva entre 2 ºC y 8 ºC.
La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente o en el plazo de 3 horas.

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2 ºC y 8 ºC (en nevera).
Cuando proceda su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperatura ambiente (no conservar por encima de 25 ºC) durante un único período de 3 meses como máximo. No se deberá volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Preparación de la solución:
– Llevar el producto a temperatura ambiente o corporal sin sobrepasar los 37 ºC.
– Desprecintar el vial del disolvente, desinfectando el tapón con una solución antiséptica.
– Extraer del envase la aguja de doble punta. Separar uno de los capuchones que protegen las puntas y perforar el tapón del vial del disolvente.
– Desprecintar el vial del producto liofilizado, desinfectando el tapón con una solución antiséptica.
– Separar el capuchón de la otra punta de la aguja.
– Invertir el vial del disolvente y perforar el vial del liofilizado, asegurándose de trasvasar todo el disolvente y evitando la pérdida de vacío.
– Separar el frasco del disolvente con la aguja de doble punta. Girar suavemente el vial procurando no producir espuma hasta la total disolución. No agitar.
– El producto debe ser administrado por vía iv, antes de 3 h después de su reconstitución.
– Sacar el filtro del blister e insertarlo en la jeringa, recargar la jeringa con aire suficiente para el volumen total de la solución. Insertar la aguja en el filtro y perforar el vial del producto reconstituido. Inyectar el aire precargado de la jeringa, a través del filtro, para seguidamente invertir la posición del vial y aspirar el contenido en la jeringa.
– Preparar la zona de inyección del paciente. Retirar el ensamblaje filtro-aguja e inyectar el producto vía iv utilizando una aguja estéril o el set de infusión suministrado, a una velocidad de 3 ml/min.
Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. Generalmente la solución es clara o ligeramente opalescente. No utilizar soluciones que presenten turbidez o sedimentos.
Una vez reconstituida, la solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de decoloración.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre 2004.