Acción y mecanismo

El ácido folínico (ácido 5-formil-tetrahidrofólico) (antianémico) es la forma activa del ácido fólico, un factor nutricional esencial para el organismo humano. Participa en varios procesos metabólicos, como la síntesis de purinas, la síntesis del nucleótido pirimidina y el metabolismo de los aminoácidos.
El metotrexato inhibe de forma competitiva la dihidrofolato reductasa y previene, por tanto, la formación de folatos reducidos en la célula. Como consecuencia, inhibe la síntesis de proteínas, DNA y RNA.
El ácido folínico liberado del folinato cálcico se convierte con rapidez en el ácido 5-metil-tetrahidrofólico activo (rescate con folinato cálcico). A diferencia del ácido fólico, el ácido folínico (leucovorina) no necesita ser reducido por la dihidrofolato reductasa. Por tanto, los bloqueadores de esta última no tienen ningún efecto sobre el ácido folínico.
El efecto del metotrexato depende principalmente de la velocidad de división celular y, por tanto, su efecto citostático se produce sobre todos los tejidos de crecimiento rápido; así, además de en el tejido tumoral, actúa en otros tejidos de proliferación rápida (piel y mucosas, médula ósea hematopoyética, gónadas). Estos tejidos y órganos vitales pueden protegerse de la toxicidad celular del metotrexato con folinato cálcico.

– [FACTOR VITAMINICO]. Vitamina del grupo B, el ácido folínico (como folinato cálcico) es la forma activa del ácido fólico, el cual interviene como cofactor en la síntesis de nucleoproteínas y en la eritropoyesis.
– Su acción como modulador del metabolismo celular del 5-fluorouracilo (5-FU) se basa en que algunos tumores, como el cáncer colorrectal, son resistentes al 5-FU. Esto se debe a la deficiencia de folatos endógenos reducidos, o bien a que la enzima timidilato-sintetasa tiene reducida su capacidad de unión al ácido fluorodesoxiuridílico, con lo que disminuye la formación del complejo ternario, necesario para que el 5-FU ejerza su acción terapéutica. El ácido folínico potencia la acción terapéutica del 5-FU mediante la estabilización del complejo ternario entre el ácido fluorodesoxiuridílico, timidilato-sintetasa y 5.10-metilen-THF (cofactor) y, asimismo, incrementando el nivel de fijación enzimática.
– El folinato cálcico se utiliza con frecuencia para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas de folato, como el metotrexato. El folinato cálcico y los antagonistas de folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por el transporte dentro de las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos. También protege a las células de los efectos del antagonista de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos. El folinato cálcico sirve como una fuente prereducida de folato H4; puede por tanto eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.

Farmacocinética

– Absorción: El nivel plasmático máximo se alcanza 2 horas después de la administración oral.
La biodisponibilidad de una dosis oral es del 92% en comparación con la biodisponibilidad de la administración intravenosa.
– Metabolismo: El folinato cálcico es un racemato donde la forma-L (L-5-formil-tetrahidrofolato, L-5-formil-THF), es un enantiómero activo. El metabolito mayor del ácido folínico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF), es el enantiómero activo.
– Distribución: No se conoce el volumen de distribución del ácido folínico. Los niveles séricos máximos de ácido folínico se alcanzan 10 minutos después de la administración intravenosa. El AUC para el L-5-formil-THF y 5-metil-THF eran 28,4 ± 3,5 mg.min/l y 129 ± 112 mg.min/l después de una dosis de 25 mg. El isómero-D inactivo se presenta en una mayor concentración que el L-5-formil-tetrahidrofolato.
– Eliminación: se excreta el 80-90% con la orina (metabolitos 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos), 5-8% con las heces. La semivida de eliminación es 32-35 minutos para la forma-L activa y 352-485 minutos para la forma-D inactiva, respectivamente. La semivida terminal total de los metabolitos activos es de unas 6 horas (después de la administración intravenosa e intramuscular).

Indicaciones

-Disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en terapia citotóxica, y la sobredosis en adultos y niños. En terapia citotóxica, este proceso es conocido comúnmente como “Rescate con Folinato Cálcico”.
– En combinación con 5-fluorouracilo en terapia citotóxica.

Posología

* Tratamiento de rescate en la terapia con metotrexato:
Como el régimen de dosificación para el rescate con folinato cálcico depende ampliamente de la posología y método de administración de dosis intermedias o altas de metotrexato, el protocolo con metotrexato dictaminará el régimen de dosis de rescate con folinato cálcico. Por tanto, es mejor referirse al protocolo aplicado de metotrexato de dosis intermedias o altas, en lo que respecta a la posología y método de administración del folinato cálcico.
– Adultos, ancianos y niños: El rescate con folinato cálcico tiene que realizarse mediante administración parenteral en pacientes con síndromes de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales cuando la absorción enteral no esté asegurada. Deben administrarse dosis por encima de 25 – 50 mg debido a la absorción enteral saturable del folinato cálcico.
El rescate con folinato cálcico es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m2 de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg – 500 mg/m2 de superficie corporal.
La dosis y duración del rescate con folinato cálcico depende en primer lugar del tipo y la dosis de la terapia con metotrexato, la aparición de síntomas de toxicidad, y la capacidad de excreción individual para el metotrexato.
Como norma, la primera dosis de folinato cálcico es de 15 mg (6-12 mg/m2) para administrarse 12-24 horas (24 horas como máximo) después del inicio de la perfusión de metotrexato. La misma dosis se administra cada 6 horas a lo largo de un periodo de 72 horas. Después de varias dosis por vía parenteral, puede cambiarse el tratamiento a la forma oral.
Además de la administración de folinato cálcico, las medidas para asegurar una pronta excreción del metotrexato (mantenimiento de un elevado rendimiento urinario y alcalinización de la orina) son parte integral del tratamiento de rescate con folinato cálcico. La función renal debe ser monitorizada mediante medidas diarias de la creatinina sérica.
48 horas después del inicio de la perfusión del metotrexato, debe medirse el nivel residual del mismo. Si el nivel residual de metotrexato es > 0,5 µmol/l, se deben adaptar las dosis de folinato cálcico de acuerdo a lo siguiente:
– Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato:
= 0,5 µmol/l: Folinato cálcico adicional a administrarse cada 6 horas durante 48 horas o hasta que los niveles de metotrexato estén por debajo de 0,05 µmol/l: 15 mg/m2.
– Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato:
= 1,0 µmol/l: Folinato cálcico adicional a administrarse cada 6 horas durante 48 horas o hasta que los niveles de metotrexato estén por debajo de 0,05 µmol/l: 100 mg/m2
– Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato:
= 2,0 µmol/l: Folinato cálcico adicional a administrarse cada 6 horas durante 48 horas o hasta que los niveles de metotrexato estén por debajo de 0,05 µmol/l: 200 mg/m2
* En combinación con 5-fluorouracilo en terapia citotóxica:
Se utilizan diferentes regímenes y diferentes dosis, sin que se haya demostrado que ninguna de ellas sea la óptima.
Adultos y ancianos en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado o metastático (se proporcionan como ejemplos. No hay datos sobre la utilización de estas combinaciones en niños):
Pauta bimensual: 200 mg/m2 de folinato cálcico mediante perfusión intravenosa a lo largo de dos horas, después de 400 mg/m2 de 5-FU en bolo y una perfusión a las 22 horas de 5-FU (600 mg/ m2) durante 2 días consecutivos, cada 2 semanas en los días 1 y 2.
Pauta semanal: 20 mg/m2 de folinato cálcico por inyección intravenosa en bolo o 200 – 500 mg/m2 por perfusión intravenosa a lo largo de 2 horas, seguida de 500 mg/m2 de 5-FU por inyección intravenosa en bolo en la mitad o al final de la perfusión de folinato cálcico.
Pauta mensual: Folinato cálcico administrado a dosis de 20 mg/m2 mediante inyección intravenosa en bolo, o 200 – 500 mg/m2 mediante perfusión intravenosa a lo largo de 2 horas, seguida de 425 ó 370 mg/ m2 de 5-FU como inyección intravenosa en bolo durante 5 días consecutivos.
Para la terapia de combinación con 5-fluorouracilo, la modificación de la dosis de 5-fluorouracilo y el intervalo libre de tratamiento puede ser necesaria dependiendo de la condición del paciente, respuesta clínica y toxicidad limitante de la dosis. No se requiere una reducción de la dosis de folinato cálcico.
La decisión sobre el número de ciclos repetidos utilizados se deja al criterio del médico.
* Antídoto para los antagonistas de ácido fólico: trimetrexato, trimetoprima y pirimetamina:
Toxicidad de trimetrexato: Prevención: El folinato cálcico debe ser administrado cada día durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. El folinato cálcico puede ser administrado tanto por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/m2 durante 5 a 10 minutos cada 6 horas hasta una dosis diaria total de 80 mg/m2, como por vía oral con cuatro dosis de 20 mg/m2 administradas a intervalos iguales de tiempo. Las dosis diarias de folinato cálcico deben ajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato.
Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m2 sin administración concomitante de folinato cálcico): después de interrumpir el trimetrexato, 40 mg/m2 IV de folinato cálcico cada 6 horas durante 3 días.
Toxicidad de trimetoprima: Después de interrumpir la trimetoprima, administrar 3-10 mg/día de folinato cálcico hasta recuperar un recuento sanguíneo normal.
Pirimetamina: En caso de administración de altas dosis de pirimetamina o de tratamiento prolongado con dosis bajas, deben administrarse simultáneamente de 5 a 50 mg/día de folinato cálcico, basándose en los resultados de los recuentos sanguíneos periféricos.
– Normas para la correcta administración: Únicamente para administración intravenosa e intramuscular. En caso de administración intravenosa, no deben inyectarse más de 160 mg de folinato cálcico por minuto debido al contenido en calcio de la solución (0,002 mmol de calcio por mg de ácido folínico).Para la perfusión intravenosa, el folinato cálcico puede ser diluido con solución de cloruro de sodio al 0,9% o solución de glucosa al 5%, antes de su uso.

Contraindicaciones

– El folinato cálcico no debe administrarse como agente único en el tratamiento de la [ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA B-12] u otra [ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA B-12] megaloblástica, debido a que puede enmascarar la anenia pues aunque origina remisión hematológica, no impide la remisión de las manifestaciones neurológicas.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato está asociada potencialmente con la excreción retrasada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis mayores o de un uso más prolongado del folinato cálcico.
– [EPILEPSIA]: El folinato cálcico puede disminuir el efecto de los fármacos antiepilépticos (fenobarbital, primidona, fenitoína y succinimidas), y puede aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes epilépticos debido a disminución de los niveles plasmáticos de ciertos antiepilépticos. Los folatos inducen el metabolismo hepático de algunos antiepilépticos al actuar como cofactores enzimáticos.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El folinato cálcico formas parenterales sólo debe administrarse por inyección intramuscular o intravenosa, y no debe administrarse por vía intratecal. Se ha producido muerte cuando se administró ácido folínico por vía intratecal después de una sobredosis intratecal de metotrexato.
– Vigilad posibles signos de reacciones de alergia, tales como prurito, urticaria, respiración forzada.
– El tratamiento combinado de 5-fluorouracilo/folinato cálcico no debe ser iniciado ni mantenido en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de la severidad, hasta que todos estos síntomas hayan desaparecido por completo.
Como la diarrea puede ser una señal de toxicidad gastrointestinal, los pacientes que presenten diarrea deben ser cuidadosamente monitorizados hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico que produzca la muerte.
– El tratamiento con folinato cálcico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas resultantes de la deficiencia en vitamina B12.
– Muchos productos medicinales citotóxicos – inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN-conducen a una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.
– En epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas, existe un riesgo aumentado en la frecuencia de ataques debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de dosis de fármacos antiepilépticos durante la administración de folinato cálcico y después de la discontinuación.
– Deben evitarse dosis excesivas del folinato cálcico, ya que esto puede impedir la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC cuando el folinato cálcico se acumula después de tratamientos repetidos.
– La resistencia al metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también resistencia al rescate con ácido folínico ya que ambos productos medicinales comparten el mismo sistema de transporte.
– Una sobredosis accidental con un antagonista de folatos, como el metotrexato, debe tratarse como una emergencia médica. Cuando el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate de folinato cálcico aumenta, disminuye la efectividad del folinato cálcico en contrarrestar la toxicidad.

Interacciones

– Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, primidona y succinimidas): hay estudios en los que se ha registrado que tratamientos prolongados con estos anticonvulsivantes pueden disminuir los niveles plasmáticos de ácido fólico. Por otro lado, se ha registrado inhibición del efecto anticonvulsivante.
– Fluorouracilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad y eficacia del 5-fluorouracilo. No se ha establecido el mecanismo.
– Sulfasalazina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de la absorción de ácido fólico.
– Sulfametoxazol/Trimetroprim, pirimetamina: hay estudios con estos antagonistas del ácido fólico en los que se ha registrado inhibición del efecto del ácido fólico en pacientes con anemia megaloblástica.

Embarazo

No se han llevado a cabo estudios formales de toxicidad reproductiva en animales con el folinato cálcico, pero la evidencia indirecta de otros estudios sugieren que no daña el feto. No se han llevado a cabo estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. El folinato cálcico debería utilizarse solamente durante el embarazo cuando el beneficio potencial para la madre supere cualquier riesgo potencial para el feto.

Categoría A de la FDA, (Categoría C a dosis altas). No se han realizados estudios adecuados con folinato cálcico sobre la toxicidad reproductora en animales. No hay indicios de que el ácido fólico induzca efectos dañinos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, el metotrexato sólo debería administrarse con indicaciones estrictas, donde deben sopesarse los beneficios que el fármaco supone para la madre frente a los posibles riesgos para el feto. Si durante el embarazo o periodo de lactancia debiera realizarse un tratamiento con metotrexato u otros antagonistas de folatos, no hay limitaciones respecto al uso de folinato cálcico con el objeto de disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.

Lactancia

No se conoce si el folinato cálcico se excreta por la leche materna. El folinato cálcico debe prescribirse en madres lactantes sólo cuando sea claramente necesario.

El ácido fólico es excretado en bajas cantidades en leche materna. Durante la lactancia los requerimientos de ácido fólico están aumentados; sin embargo, las cantidades existentes en leche son adecuadas para suplir los requerimientos del lactante, aunque se puede necesitar suplementación en lactantes de bajo peso, en aquellos cuyas madres muestren deficiencia de ácido fólico, o en aquellos con infecciones o diarrea prolongada. Se recomienda la suplementación materna en el caso de mujeres con una dieta inadecuada. Se acepta el uso de folinato cálcico durante la lactancia. .

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. La dosis utilizadas son similares a las utilizadas en el adulto.

Efectos sobre la conducción

No hay evidencia de que el folinato cálcico tenga efecto sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas

– Inmunológicas: Muy raros (< 0,01%): reacciones alérgicas, incluyendo [ANAFILAXIA] y [URTICARIA].
– Psiquiátricos, neurológicos: Raros (0,01 – 0,1%): insomnio, agitación y depresión después de dosis elevadas. Raros (0,01 – 0,1%): aumento en la frecuencia de ataques en epilépticos.
– Otros: Muy rara vez, [FIEBRE] tras el uso parenteral.

Sobredosis

No se han reportado secuelas en pacientes que hayan recibido significativamente más folinato cálcico que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de folinato cálcico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.

Incompatibilidades

Se han observado incompatibilidades entre formas inyectables de folinato cálcico y formas inyectables de:
Droperidol.
1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml con folinato cálcico 5 mg/0,5 ml, precipitación inmediata tras la mezcla directa en jeringa durante 5 minutos a 25°C seguido de 8 minutos de centrifugación.
2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml con folinato cálcico 10 mg/0,5 ml, precipitación inmediata cuando los fármacos se inyectan secuencialmente en un equipo en Y sin haber aclarado un brazo del equipo entre inyecciones.
Fluorouracilo: El folinato cálcico no debe mezclarse en la misma perfusión que el 5-fluorouracilo porque se puede formar un precipitado. 50 mg/ml de fluorouracilo con 20 mg/ml de folinato cálcico, con o sin dextrosa al 5% en agua, han demostrado ser incompatibles cuando se mezclan en distintas cantidades y almacenan a 4°C, 23°C, o 32°C en envases de policloruro de vinilo.
Foscarnet: 24 mg/ml de Foscarnet con 20 mg/ml de folinato cálcico: se ha reportado la formación de una solución amarilla turbia.

Periodo de validez

Para la solución reconstituida: 24 horas en frigorífico (2ºC – 8ºC).
Antes de la administración, el folinato cálcico debe inspeccionarse visualmente. La solución o perfusión inyectable debe ser una solución clara y amarillenta. Si es turbia en apariencia o se observan partículas, la solución debe descartarse. La solución de folinato cálcico para inyección o perfusión está pensada para un solo uso. Cualquier porción no utilizada de la solución debe desecharse de acuerdo con los requerimientos locales.

Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 25ºC. Tras la reconstitución conservar a 2ºC-8ºC (en nevera).
Conservar en el envase original para proteger de la luz.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2006.