Acción y mecanismo

Antineoplásico citostático de la familia de las nitrosoureas, de efecto alquilante y carbamoilante, con un espectro de actividad antitumoral muy amplio. Su fórmula química incluye un bioisoéster de la alanina (aminoácido-1 etilfosfónico) con el fin de facilitar la penetración celular y el paso de la barrera hematoencefálica. Como resultado de su efecto alquilante y carbamoilante, ejerce una actividad citostática sobre el ciclo celular induciendo la acumulación de células en la fase G2M.
No tiene ninguna actividad inhibitoria de la glutation reductasa hepática, pulmonar o renal. Los estudios de inmunotoxicidad demostraron escasa actividad celular NK.
En el hombre los estudios clínicos en la indicación “melanoma maligno diseminado”. La tasa de respuesta (en todas las localizaciones) es 20% con una duración mediana de la respuesta de 18 a 26 semanas.La tasa de respuesta en metástasis cerebrales es 23% con una duración mediana de la respuesta de 11 semanas (intervalo: de 2 meses a 25 meses).

Farmacocinética

Vía IV: tras perfusión intravenosa, los niveles plasmáticos decrecen rápidamente y 3 horas después ya no puede ser detectada la molécula en sangre. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja (25 a 30%). La fotemustina atraviesa la barrera hematoencefálica.
La molécula es prácticamente metabolizada en su totalidad. La semivida de eliminación es de 83 h. Entre el 50 y el 60% de la radioactividad administrada se detecta en la orina, entre el 30 y el 40% de la misma durante las primeras 24 horas, pero la molécula intacta no es detectada en orina. El 5% de la radioactividad es eliminado por las heces y menos de un 0,2% en forma de CO2 espirado.

Indicaciones

– [MELANOMA] maligno diseminado, incluidas las localizaciones cerebrales, para administración en monoterapia.

Posología

Dosis usual: 100 mg/m2.
En monoquimioterapia simple el tratamiento comprende: Inducción: tres administraciones consecutivas con una semana de intervalo, seguidas de un reposo terapéutico de 4 a 5 semanas. Mantenimiento: una administración cada 3 semanas.
– Insuficiencia renal: no se precisan ajustes de dosis, ya que fotemustina no es eliminada en la orina.
– Insuficiencia hepática: espaciar las dosis en función de las pruebas de función hepática.
– Niños: no se ha efectuado ningún estudio en niños, por lo que no se recomienda la utilización de fotemustina en niños.
– Normas para la correcta administración: Para preparar la solución para perfusión, reconstituir el vial de fotemustina con la ampolla de 4 ml de solución alcohólica estéril y a continuación, después del cálculo de la dosis para inyectar, diluir en 250 a 400 ml de solución glucosada isotónica al 5% para la administración en perfusión intravenosa de una hora.
– Recomendaciones para la seguridad en la manipulación:
Evitar todo contacto cutáneo, con mucosas y toda absorción oral de la solución reconstituida. Se aconseja la utilización de una mascarilla, gafas de seguridad, guantes y ropa protectora durante la preparación de la solución. En caso de salpicadura, lavar abundantemente con agua.
La preparación de las soluciones reconstituida y diluida debe realizarse en una unidad aislada provista de las medidas adecuadas de seguridad.
Fotemustina, en solución, debe manipularse utilizando bandejas para prevenir la contaminación de las superficies.
en perfusión de una hora de duración.
– Período de validez Soluciones reconstituidas y diluidas:
La solución reconstituida debe prepararse inmediatamente antes de su administración. En caso necesario, se puede conservar durante 8 horas por debajo de 25ºC protegida de la luz o durante 72 horas en frigorífico.
La solución diluida en glucosa al 5%, con una concentración entre 0,5 y 2 mg/ml, puede conservarse durante 8 horas por debajo de 25ºC protegida de la luz o durante 72 horas en frigorífico. A mayores concentraciones (entre 2 y 4 mg/ml), el tiempo límite para el uso de la solución es 4 horas por debajo de 25ºC protegida de la luz.
– Observación: En caso de vertido de la solución de fotemustina durante su preparación, lavar con la solución descontaminante las superficies que hayan entrado en contacto. Utilizar 20 ml de solución descontaminante (solución de hidróxido sódico 1N en alcohol: alcohol etílico 95% v/v o alcohol desnaturalizado) por gramo de fotemustina. La solución descontaminante es cáustica: evitar el contacto con la piel. Todos los materiales utilizados para la administración o limpieza deben ser colocados en bolsas desechables para su incineración.

Contraindicaciones

– Embarazo y lactancia.
– Reacciones severas de hipersensibilidad a este fármaco o a otra nitrosourea relacionada.

Precauciones

– Se recomienda no administrar el producto a personas que hayan recibido quimioterapia en las 4 semanas anteriores (ó 6 semanas en caso de tratamiento anterior con nitrosourea).
– El tratamiento puede ser considerado únicamente cuando el número de plaquetas y/o granulocitos es aceptable, con valores mínimos de 100.000/mm3 y 2.000/mm3 respectivamente.
Se realizarán frecuentes recuentos sanguíneos (en particular antes de cada nueva administración) y las dosis se ajustarán en función del estado hematológico.
El esquema siguiente podrá servir de guía:
Tras la primera dosis, porcentaje de la primera dosis que debe ser administrada en las siguientes dosis: Plaquetas/mm3: > 100.000, Granulocitos/mm3 > 2.000: 100% de la dosis. Plaquetas 100.000 > N > 80.000, Granulocitos 2.000 > N > 1.500: 75% de la dosis. Granulotocitos 1.500 > N > 1.000: 50% de la dosis. Plaquetas < 80.000, Granulocitos < 1.000: posponer el tratamiento.
Se recomienda un intervalo de 8 semanas entre el comienzo del tratamiento de inducción y el comienzo del tratamiento de mantenimiento. Se recomienda un intervalo de 3 semanas entre dos ciclos de terapia de mantenimiento.
Se recomienda efectuar un control de los parámetros biológicos y hepáticos después de cada ciclo de quimioterapia.
Antes de comenzar la perfusión con fotemustina, comprobar que la colocación de la vía venosa del paciente es adecuada para evitar la extravasación.
En caso de extravasación, lavar abundantemente la vena con solución glucosada al 5% (4 ml/min), inmovilizar el miembro y dejar enfriar con una bolsa de hielo para evitar la difusión de la solución de perfusión.

Interacciones

– Dacarbazina: Se han observado algunos casos de toxicidad pulmonar (síndrome de distrés respiratorio del adulto) cuando se administró fotemustina simultáneamente, en el mismo día, con una dosis alta de dacarbazina, probablemente debido a la inhibición de la 06-alquil-transferasa. Debe evitarse esta combinación en el mismo día.

Reacciones adversas

Durante los ensayos clínicos, se ha observado toxicidad hematológica retardada, caracterizada por una trombocitopenia (40,3%) y una leucopenia (46,3%) cuyo nadir tiene lugar 4 a 5 semanas y 5 a 6 semanas respectivamente tras la primera administración. La leucopenia puede ir acompañada de riesgo de sepsis.
La hematotoxicidad puede ser aumentada en caso de quimioterapia anterior y/o de asociación a medicamentos susceptibles de inducir una toxicidad hematopoyética.
Se pueden observar: náuseas y vómitos moderados en las 2 horas que siguen a la inyección (46,7%), elevaciones moderadas, transitorias y reversibles de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y bilirrubina (29,5%).
En raras ocasiones (entre 0,5 y 4% de los casos) se observaron durante los ensayos clínicos:flebitis y pigmentación en el punto de inyección (2,9%), episodio febril (3,3%), prurito (0,7%), dolores abdominales (1,3%), diarreas (2,6%), elevación transitoria de la urea plasmática, perturbaciones neurológicas transitorias y reversibles (perturbaciones de la consciencia, parestesias, pérdida del gusto) (0,7%), síndrome de distrés respiratorio del adulto (ver sección “Interacción), flebitis en caso de extravasación.
Se han comunicado casos de síndrome mielodisplásico y leucemia en pacientes que habían seguido tratamiento a largo plazo con una nitrosourea.

Sobredosis

En caso de sobredosificación aumentar la vigilancia hematológica.
No existe antídoto conocido.