Acción y mecanismo

Antimigrañoso. Frovatriptán es un agonista selectivo de los receptores 5-HT, que muestra una gran afinidad por los receptores 5-HT1B y 5-HT1D y que exhibe potentes efectos agonistas con los receptores 5-HT1B y 5-HT1D en bioensayos funcionales. Presenta una marcada selectividad para los receptores 5-HT1B/1D y no tiene afinidad significativa con los 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, los alfaadrenorreceptores, o los receptores histamínicos. Frovatriptán no tiene afinidad significativa para los sitios de enlace de la benzodiazepina.
Se cree que frovatriptán actúa selectivamente sobre las arterias extracerebrales intracraneales, inhibiendo la excesiva dilatación de estos vasos durante la migraña. A concentraciones clínicamente importantes, frovatriptán produjo constricción de arterias cerebrales humanas aisladas con poco o ningún efecto sobre arterias coronarias humanas aisladas.
La eficacia clínica del frovatriptán para el tratamiento de la cefalea migrañosa y de los síntomas concomitantes fue investigada en tres estudios multicéntricos controlados con placebo. En estos estudios, frovatriptán 2,5 mg fue consistentemente superior al placebo por lo que se refiere a la respuesta de la cefalea a las 2 y 4 horas de la administración de la dosis y al tiempo transcurrido hasta la primera respuesta.

Farmacocinética

– Absorción: Después de una dosis de 2,5 mg por vía oral, la concentración máxima media de frovatriptán en sangre (Cmáx), alcanzada entre las 2 y 4 horas, fue de 4,2 ng/ml en varones y 7,0 ng/ml en mujeres. El área media bajo la curva (AUC) fue 42,9 y 94,0 ng.h/ml para varones y mujeres, respectivamente.
La biodisponibilidad por vía oral fue del 22% en varones y el 30% en mujeres.
– Alimentos: La ingesta de alimentos no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de frovatriptán, pero retardó ligeramente el tmáx en 1 hora, aproximadamente.
– Distribución: El volumen de distribución de frovatriptán en estado de equilibrio estacionario tras la administración intravenosa de 0,8 mg fue de 4,2 l/kg en varones y de 3,0 l/kg en mujeres.
La unión con proteínas plasmáticas fue baja (aproximadamente 15%). La unión reversible con células sanguíneas en estado de equilibrio estacionario fue aproximadamente 60% sin diferencia entre varones y mujeres. La relación sangre:plasma fue aproximadamente de 2:1 en equilibrio.
– Metabolismo: Después de la administración de frovatriptán 2,5 mg radiomarcado por vía oral a sujetos varones sanos, se recuperó el 32% de la dosis en orina y el 62% en heces. Los compuestos radiomarcados excretados por la orina fueron frovatriptán inalterado, hidroxifrovatriptán, N-acetildesmetilfrovatriptán, hidroxiN-acetildesmetilfrovatriptán, y desmetilfrovatriptán, junto con otros metabolitos menores. La afinidad con los receptores 5-HT1 del desmetilfrovatriptán fue aproximadamente 3 veces más baja que la del compuesto original. El N-acetildesmetilfrovatriptán tuvo una afinidad despreciable con los receptores 5-HT1. No se ha estudiado la actividad de otros metabolitos.
Los resultados de estudios in vitro han evidenciado claramente que la CYP1A2 es la isoenzima del citocromo P450 que interviene fundamentalmente en el metabolismo de frovatriptán. Frovatriptán no inhibe ni induce la CYP1A2 in vitro.
– Eliminación: La eliminación de frovatriptán es bifásica con una fase de distribución entre 2 y 6 horas. El aclaramiento sistémico medio resultó de 216 y 132 ml/min en varones y mujeres, respectivamente. El aclaramiento renal representó el 38% (82 ml/min) y 49% (65 ml/min) del aclaramiento total en varones y mujeres, respectivamente. La semivida de eliminación terminal es aproximadamente de unas 26 horas, independientemente del sexo de los pacientes, sin embargo la fase de eliminación terminal solo llega a ser predominante pasadas unas 12 horas.
Sexo: Los valores AUC y Cmax de frovatriptán son inferiores (aproximadamente el 50%) en los varones que en las mujeres. Esto se debe, al menos parcialmente, al uso concomitante de anticonceptivos por vía oral. En base a la eficacia o seguridad de la dosis de 2,5 mg en uso clínico, no es necesario el ajuste de la dosis en función del sexo.
Ancianos: En personas de edad avanzada sanas (65 a 77 años) el AUC se incrementó un 73% en los varones y un 22% en las mujeres, en comparación con sujetos jóvenes (18 a 37 años). No hubo diferencia en el tmáx o t1/2 entre ambas poblaciones.
Insuficiencia renal: La exposición sistémica a frovatriptán y su t1/2 no fueron significativamente distintos en sujetos varones y mujeres con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 16 – 73 ml/min), en comparación con la observada en sujetos sanos.
Insuficiencia hepática: Después de la administración por vía oral a sujetos varones y mujeres de 44 a 57 años, con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh grados A y B), las concentraciones medias de frovatriptán en sangre estuvieron dentro del rango observado en los sujetos sanos, tanto jóvenes como ancianos. No hay experiencia farmacocinética ni clínica con frovatriptán en sujetos con insuficiencia hepática severa.

Indicaciones

– [MIGRAÑA]: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura.

Posología

Frovatriptán debe administrarse tan pronto como sea posible después del comienzo de un ataque de migraña, pero también es efectivo si se toma más tarde. Frovatriptán no debe usarse profilácticamente. Los comprimidos deben tragarse enteros y con agua.
Si el paciente no responde a la primera dosis de frovatriptán, no debe tomar una segunda dosis para la misma crisis, dado que no se ha demostrado ningún beneficio.
Frovatriptán puede usarse en posteriores ataques de migraña.
Adultos (entre 18 y 65 años de edad): La dosis recomendada de frovatriptán es de 2,5 mg.
Si recurre la migraña después de un alivio inicial, se puede administrar una segunda dosis, siempre que se deje un intervalo mínimo de 2 horas entre ambas dosis. La dosis diaria total no debe ser superior a 5 mg al día.
Niños y adolescentes (menores de 18 años): No hay datos sobre el empleo del frovatriptán en niños y adolescentes. En consecuencia, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Ancianos (más de 65 años): Los datos de frovatriptán en pacientes de más de 65 años son limitados, por lo que no se recomienda su uso para esta categoría de pacientes.
Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Frovatriptán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Contraindicaciones

Frovatriptán está contraindicado en los siguientes casos:
– Hipersensibilidad a frovatriptán o a cualquiera de los excipientes.
– Pacientes con historia de infarto de miocardio ([POSTINFARTO DE MIOCARDIO]), [CARDIOPATIA ISQUEMICA], vasoespasmo coronario (p. ej. [ANGINA DE PRINZMETAL]), [VASOCONSTRICCION PERIFERICA], pacientes que presentan síntomas o signos compatibles con cardiopatía isquémica.
– [HIPERTENSION ARTERIAL] severa o moderada, hipertensión leve no controlada.
– Accidente cerebrovascular previo (AVC) o accidente isquémico transitorio (TIA).
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] severa (Child-Pugh C).
– Está contraindicada la administración concomitante de frovatriptán con ergotamina o derivados de la ergotamina (incluida la metisergida) u otros agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina (5-HT1).

Precauciones

Frovatriptán sólo debe usarse cuando se haya establecido claramente el diagnóstico de migraña.
Frovatriptán no está indicado para el tratamiento de la migraña hemipléjica, basilar u oftalmopléjica.
Al igual que en otros tratamientos de las crisis de migraña, es necesario excluir otras enfermedades neurológicas potencialmente graves antes de tratar la cefalea de pacientes sin diagnóstico previo de migraña, o pacientes migrañosos que presentan síntomas atípicos. Debe tenerse en cuenta que las personas que padecen de migraña presentan un mayor riesgo de determinados episodios cerebrovasculares (p. ej. AVC o TIA).
No se ha establecido la seguridad y eficacia del frovatriptán administrado durante la fase de aura, antes del inicio de la fase de cefalea de la migraña.
Al igual que otros agonistas del receptor 5-HT1, frovatriptán no debe administrarse a pacientes con riesgo de cardiopatía isquémica, incluidos los pacientes con hábito tabáquico o pacientes bajo terapia de sustitución de nicotina, sin una valoración cardiovascular previa. Debe prestarse especial atención a las mujeres postmenopáusicas y a los varones de más de 40 años con esos factores de riesgo.
Sin embargo, las exploraciones cardíacas pueden no identificar a todos los pacientes con afectación cardíaca. En muy raros casos, se han producido acontecimientos cardíacos graves en pacientes sin enfermedad cardiovascular subyacente cuando se han administrado agonistas de los receptores 5-HT1.
La administración de frovatriptán, puede asociarse a la aparición de síntomas pasajeros incluyendo dolor y opresión torácicos que pueden llegar a ser intensos e irradiarse hacia la garganta.
Si se considera que estos síntomas pueden ser indicativos de cardiopatía isquémica, no deben tomarse nuevas dosis de frovatriptán y deberán realizarse exploraciones adicionales.
Se aconseja esperar 24 horas después del uso de frovatriptán antes de administrar un medicamento tipo ergotamina. Debe esperarse un intervalo mínimo de 24 horas después de la administración de un preparado conteniendo ergotamina, antes de administrar frovatriptán
En caso de uso demasiado frecuente (administración repetida durante varios días seguidos por un mal empleo del producto), el principio activo puede acumularse dando lugar a un incremento en las reacciones adversas. Además, un uso excesivo de medicamentos antimigrañosos puede dar lugar a cefaleas crónicas diarias que requieren un ajuste de dosis.
No exceder la dosis recomendada de frovatriptán.
No deben tomar este medicamento pacientes con problemas hereditarios raros de [INTOLERANCIA A GALACTOSA], deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
El uso concomitante de frovatriptán y preparaciones que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede dar lugar a una mayor frecuencia en la aparición de reacciones adversas relacionadas con el frovatriptán.

Interacciones

– Ergotamina y derivados de la ergotamina (incluida la metisergida) y otros agonistas del 5 HT1: Asociación contraindicada. Riesgos de hipertensión y vasoespasmo de arterias coronarias debido a la adición de efectos vasoconstrictores cuando se usan de forma concomitante para la misma crisis de migraña.
Los efectos pueden ser aditivos. Se recomienda esperar al menos 24 horas después de la administración de medicación tipo ergotamina antes de administrar frovatriptán. A la inversa, se recomienda esperar 24 horas después de la administración de frovatriptán antes de administrar una medicación tipo ergotamina.
– Inhibidores de la monoaminooxidasa: Asociación no recomendada. Frovatriptán no es un substrato de la MAO-A. No puede ser excluido un riesgo potencial de síndrome serotoninérgico o hipertensión.
– Hypericum perforatum (hierba de San Juan) (vía oral): Asociación no recomendada. Riesgo de aparición de un síndrome serotoninérgico.Es necesaria una monitorización clínica periódica.
– Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina): Posible riesgo de hipertensión, vasoconstricción coronaria o síndrome serotoninérgico. Un factor esencial para evitar este síndrome es respetar estrictamente la dosis recomendada.
– Metilergometrina: Riesgos de hipertensión y vasoespasmo coronario.
– Fluvoxamina: La fluvoxamina es un potente inhibidor del citocromo CYP1A2 y se ha demostrado que incrementa los niveles en sangre de frovatriptan en un 27-49%.
– Linezolid. Podría producirse un síndrome serotonérgico, por lo que se recomienda evitar la asociación.
– Anticonceptivos orales: En mujeres que toman anticonceptivos orales, la concentración de frovatriptán es un 30% superior a la de mujeres que no toman anticonceptivos orales. No se ha registrado una mayor incidencia en el perfil de reacciones adversas.

Embarazo

La seguridad de frovatriptán en mujeres embarazadas no ha sido establecida. Estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción. El riesgo potencial en humanos se desconoce. Frovatriptán no debe administrarse durante el embarazo a menos que ello sea claramente necesario.

Lactancia

Frovatriptán y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes, con una concentración máxima en leche cuatro veces superior a los niveles máximos en sangre. Aunque se desconoce si frovatriptán o sus metabolitos se excretan en la leche materna, no está recomendada la administración de frovatriptán a mujeres durante la lactancia, a menos que ello sea estrictamente necesario. En este caso, debe respetarse un intervalo de 24 horas.

Efectos sobre la conducción

El fármaco no altera significativamente el estado de alerta. No obstante, durante el ataque de migraña pueden producirse mareos, vómitos, fotofobia, etc., que obviamente no se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante el ataque.

Reacciones adversas

Frovatriptán ha sido administrado a más de 2700 pacientes a la dosis recomendada de 2,5 mg y los efectos secundarios mas frecuentes (<10%) incluyeron mareo, fatiga, parestesias, cefalea y rubefacción vascular. Las reacciones adversas registradas en los estudios clínicos con frovatriptán han sido transitorias, generalmente entre leves y moderadas, y se han resuelto de forma espontánea. Algunos de los síntomas comunicados como reacciones adversas pueden ser síntomas asociados a la migraña.
Las siguientes son todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con 2,5 mg de frovatriptán, las cuales han presentado una mayor incidencia respecto a la registrada para el placebo en los 4 estudios clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas se muestran clasificadas por órganos y sistemas según un orden decreciente de incidencia.
– Sistema nervioso central y periférico: Frecuentes (1-10%): Mareo, parestesia, cefalea, somnolencia, disestesia, hipoestesia. Poco frecuentes (0,1-1%): Temblor, hiperestesia, vértigo, contracciones involuntarias de la musculatura. Raras (0,01-0,1%): Hipertonía, hipotonía, lentitud de reflejos, parálisis lingual.
– Trastornos del sistema gastrointestinal: Frecuentes (1-10%): Náuseas, sequedad de boca, dispepsia, dolor abdominal. Poco frecuentes (0,1-1%): Diarrea, disfagia, flatulencia, estreñimiento. Raras (0,01-0,1%): Queilitis, eructación, trastornos gastrointestinales no especificados, reflujo gastroesofágico, hipo, espasmo esofágico, ulcera péptica, dolor en glándulas salivares, estomatitis, dolor dental.
– Trastornos generales del organismo: Frecuentes (1-10%): Fatiga, distermia, dolor torácico. Poco frecuentes (0,1-1%):Dolor, astenia, fiebre. Raras (0,01-0,1%): Dolor en extremidades inferiores.
– Alteraciones psiquiátricas: Poco frecuentes (0,1-1%): Ansiedad, insomnio, confusión, nerviosismo, agitación, dificultad en la concentración, euforia, depresión, pensamiento anormal, despersonalización. Raras (0,01-0,1%): Amnesia, agravamiento de la depresión, sueños anormales, trastornos de la personalidad.
– Vascular (extracardíaco): Frecuentes (1-10%): Rubor.
– Respiratorio: Poco frecuentes (0,1-1%): Opresión de garganta. Poco frecuentes (0,1-1%): Rinitis, faringitis, sinusitis, laringitis. Raras (0,01-0,1%): Hiperventilación.
– Músculo-esquelético: Frecuentes (1-10%): Dolor esquelético. Poco frecuentes (0,1-1%): Dolor de espalda, artralgia, artrosis, debilidad muscular.
– Trastornos en la visión: Frecuentes (1-10%): Visión anormal.
– Piel y anejos: Frecuentes (1-10%): Aumento en la sudoración. Poco frecuentes (0,1-1%): Prurito. Raras (0,01-0,1%): Urticaria.
– Frecuencia y ritmo cardíaco: Frecuentes (1-10%): Palpitaciones. Poco frecuentes (0,1-1%): Taquicardia. Raras (0,01-0,1%): Bradicardia.
– Oído y desórdenes vestibulares: Poco frecuentes (0,1-1%): Tinnitus, otalgia, desórdenes óticos no especificados. Raras (0,01-0,1%): Hiperacusia.
– Alteraciones sensoriales: Poco frecuentes (0,1-1%): Disgeusia.
– Trastornos nutricionales y metabólicos: Poco frecuentes (0,1-1%): Sed, deshidratación. Raras (0,01-0,1%): Hipocalcemia, hipoglucemia.
– Trastornos en el sistema urinario: Poco frecuentes (0,1-1%): Polaquiria, poliuria. Raras (0,01-0,1%): Nicturia, dolor renal, coluria
– Trastornos cardiovasculares generales: Poco frecuentes (0,1-1%): Hipertensión.
– Trastornos en plaquetas, el sangrado y la coagulación: Raras (0,01-0,1%): Epistaxis, púrpura.
– Sistema nervioso autónomo: Raras (0,01-0,1%): Síncope.
– Trastornos en el sistema hepático y biliar: Raras (0,01-0,1%): Bilirrubinemia.
– Efectos secundarios: Raras (0,01-0,1%): Daño provocado.
– Linfocitos y sistema reticuloendotelial: Raras (0,01-0,1%): Linfadenopatías.

Sobredosis

No hay experiencia directa de ningún paciente que haya tomado una sobredosis de frovatriptán. La máxima dosis única por vía oral de frovatriptán administrada a pacientes varones y mujeres con migraña fue de 40 mg (16 veces la dosis clínica recomendada de 2,5 mg) y la máxima dosis única administrada a sujetos varones sanos fue de 100 mg (40 veces la dosis clínica recomendada). En ambos casos se apreció una buena tolerancia.
No existe antídoto específico para el frovatriptán. La semivida de eliminación del frovatriptán es aproximadamente 26 horas.
No se conocen los efectos de la hemodiálisis o diálisis peritoneal sobre las concentraciones séricas de frovatriptán.
Tratamiento
En caso de sobredosis con frovatriptán, debe controlarse cuidadosamente al paciente durante 48 horas, como mínimo, y aplicarle una terapia de soporte en caso necesario.