Acción y mecanismo

Parasimpaticomimético, alcaloide terciario inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina estimula la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación a un lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en pacientes con demencia tipo Alzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgico asociada a una mejora de la función cognitiva.

Farmacocinética

– Absorción: La absorción es rápida, con un tmáx aproximado de 1 hora tanto con los comprimidos como con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada, 88,5 ( 5,4%. Después de la dministración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima medias oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml.
– Alimentos: La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce la Cmáx un 25% aproximadamente, sin afectar a la magnitud de la absorción (Area Bajo la Curva).
– Distribución: El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja, 18%.
– Metabolismo: Hasta un 75% de la galantamina se elimina metabolizada. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la O-desmetilgalantamina y el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxido-galantamina. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo detectar en su forma no conjugada en plasma. La norgalantamina fue detectable en plasma de pacientes después de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar más del 10% de los niveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que la potencia inhibitoria de la galantamina en las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.
– Eliminación: Presenta una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, tras administración oral, en la población estudiada es de unos 200 ml/min con una variabilidad interindividual del 30%. Después de la infusión iv y de la administración oral, el 18-22% de la dosis se excretó en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con un aclaramiento renal de 68,4 ( 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramiento plasmático total.
Variaciones farmacocinéticas:
– Los datos de ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son un 30-40% más elevadas que en sujetos jóvenes sanos.
– Sexo: El aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo en comparación con los hombres.
– Edad/raza: El aclaramiento de galantamina no se vío afectado de forma importante por la edad o la raza.
– El aclaramiento de la galantamina en metabolizadores lentos para el CYP2D6 es aproximadamente un 25% más bajo que en metabolizadores rápidos, aunque no tiene repercusión en clínica.
– Insuficiencia hepática: La farmacocinética en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), el AUC y la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30%.
– Insuficiencia renal: En comparación con pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer, las concentraciones máxima y valle no están aumentadas en pacientes con aclaramiento de creatinina ( 9 ml/min). Por tanto, no se esperan aumentos de los acontecimientos adversos y no es necesario realizar ajustes de la dosis.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE ALZHEIMER]: tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave.

Posología

Adultos, oral, comprimidos/solución:
* Enfermedad de Alzheimer: Dosis de inicio: 4 mg/12 h durante cuatro semanas. Dosis de mantenimiento: 8 mg/12 h, durante 4 semanas como mínimo.
Se considerará de forma individual la posibilidad de un aumento de la dosis de mantenimiento a 12 mg/12 h, tanto tiempo como se considere beneficioso para el paciente.
Se debe considerar una reducción de la dosis a 8 mg/12 h en aquellos pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren una dosis de 24 mg/día.
– Cápsulas liberación prolongada: Dosis de inicio: 8 mg/24 h durante cuatro semanas. Dosis de mantenimiento: 16 mg/día, durante 4 semanas como mínimo.
– Niños: no está recomendada para su utilización en niños.
– Insuficiencia hepática: En deterioro moderado de la función hepática, 4 mg/24 h ó bien 8 mg/48 h (liberación prolongada), tomados preferentemente por la mañana, durante una semana como mínimo. A continuación, deben seguir con 4 mg/12 h, o bién 8 mg/24 h (liberación prolongada) durante al menos 4 semanas. En estos pacientes, las dosis diarias no deben superar 16 mg/día. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de galantamina. En pacientes con insuficiencia hepática leve no es necesario realizar ajustes de la dosis.
– Insuficiencia renal: ClCr >9 ml/min, no es necesario realizar ajustes de la dosis. ClCr <9 ml/min: está contraindicado el uso de galantamina.
– Tratamiento concomitante: En pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol), se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.
– Normas para la correcta administración: administrar en dos tomas diarias, durante el desayuno y la cena. Se recomienda tomar la galantamina con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.
Las cápsulas de liberación prolongada deben ser administradas una vez al día por la mañana, preferentemente con alimento. Las cápsulas deben tragarse enteras junto con algún líquido. No deben masticarse o machacarse. Debe asegurarse una adecuada ingesta de líquido durante el tratamiento.
Solución: Vaciar el contenido de la jeringuilla en una bebida no alcohólica y béber inmediatamente. Enjuagar la jeringuilla con agua.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida al bromhidrato de galantamina.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave, [INSUFICIENCIA RENAL] grave: Puesto que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicada la administración de galantamina en estos pacientes.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Enfermedades cardiovasculares: debido a su actividad farmacológica, los parasimpaticomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (p. ej., bradicardia). Los posibles efectos de esta acción son especialmente importantes en pacientes con [SINDROME DE BRADICARDIA-TAQUICARDIA], [BLOQUEO CARDIACO] u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular o que utilizan concomitantemente fármacos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca, como digoxina y betabloqueantes.
– Enfermedades gastrointestinales: los pacientes con riesgo elevado de [ULCERA PEPTICA] , como los que presentan historial de enfermedad ulcerosa o predisposición: Galantamina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.. No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal o convalecientes de cirugía gastrointestinal.
– [EPILEPSIA]: se cree que los parasimpaticomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. En ensayos clínicos, no se registró una mayor incidencia de convulsiones con galantamina en comparación con placebo.
– [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: Como otros colinomiméticos, puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad del temblor.
– Enfermedades pulmonares: los parasimpaticomiméticos deben prescribirse con cautela en pacientes con historia de [ASMA] grave o de [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA].
– Genitourinarias: no se recomienda el uso de galantamina en pacientes con [RETENCION URINARIA] o que se recuperan de cirugía de la vejiga.
– [ANESTESIA GENERAL]: la galantamina, como parasimpaticomimético, es probable que aumente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se aconseja tomar con alimentos.
– Advertir al paciente de que las náuseas y los vómitos son frecuentes, sobre todo al comienzo del tratamiento. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.
– Advertir al paciente que se ponga en contacto con su médico en caso de bradicardia intensa (reducción importante del número de pulsaciones) o náuseas o vómitos frecuentes.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Galantamina no está autorizada para su uso en pacientes con deterioro cognitivo u otras alteraciones cognitivas diferentes a la demencia de tipo Alzheimer (ej; alteración cognitica leve), por lo que no debe de ser utilizado como tratamiento en este tipo de pacientes. En dos ensayos clínicos realizados en pacientes con deterioro cognitivo leve se ha confirmado un incremento significativo de la mortalidad en los pacientes tratados con galantamina respecto a los que recibieron placebo (1.4% frente a 0.3%), sin que, por otra parte, se demostrase el beneficio de galantamina en la mejora del deterioro cognitivo.
– Realizar un seguimiento regular del paciente con objeto de evaluar la eficacia del tratamiento y la aparición de posibles reacciones adversas.
– En el caso de que la eficacia obtenida sea incierta o la situación del paciente empeore, se recomienda suspender el tratamiento.
– Los colinérgicos han originado alteraciones cardiovasculares (bradicardia y bloqueo cardiaco) en pacientes con y sin historial previo de alteraciones de la conducción cardiaca.
– Vigilar posibles hemorragias gastrointestinales. Las náuseas y vómitos son muy frecuentes.
– Los inhibidores de la colinesterasa, incluida la galantamina, se han asociado con pérdidas de peso durante el tratamiento. Deberá controlarse el peso del paciente.
– Los comprimidos y la solución son bioequivalentes.

Interacciones

– Anticolinérgicos (atropina, etc): La galantamina antagoniza el efecto de los fármacos anticolinérgicos.
– Digoxina, beta-bloqueantes: posible efecto aditivo con fármacos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca (p. ej., digoxina y betabloqueantes).
– Succinilcolina: La galantamina, como parasimpaticomimético, es probable que incremente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
– Paroxetina: aumento de la biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente 40% durante la administración con paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6).
– Ketoconazol, eritromicina: aumento de la biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente un 30% y 12% respectivamente durante el tratamiento con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidores CYP3A4).
Por lo tanto, durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes de CYP2CD6 (ej. quinidina, paroxetina, fluoxetina o fluvoxamina) o CYP3A4 (e.j. ketoconazol, ritonavir) los pacientes pueden experimentar un aumento de la incidencia de los efectos secundarios colinérgicos, principalmente náuseas y vómitos. En estas circunstancias, se considerará, basándonos en la tolerabilidad, una reducción de la dosis de mantenimiento de la galantamina..

Embarazo

Estudios en animales de experimentación indican un ligero retraso en el desarrollo del feto y en los neonatos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarzadas. Utilizar exclusivamente en caso de absoluta necesidad.

Lactancia

Se desconoce si se excreta con la leche materna. No se han realizado estudios adecuados en madres lactantes. Por tanto, las mujeres que siguen tratamiento con galantamina no deben amamantar a sus hijos.

Efectos sobre la conducción

La galantamina puede provocar mareos y somnolencia, lo que podría afectar a la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia ( 5% y doble frecuencia que con el placebo) fueron:
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA], [ANOREXIA]. Se comprobó que las mujeres eran más sensibles a las náuseas, los vómitos y la anorexia. Las náuseas y los vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes, tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría de los pacientes sólo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos. Excepcionalmente, [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL] y [DISFAGIA].
– Sistema Nerviosos Central: [ASTENIA], [MAREO], [CEFALEA], [SOMNOLENCIA], [CONFUSION], [DEPRESION] (en ocasiones se ha asociado a suicidio), [INSOMNIO]. El [TEMBLOR] relacionado con el tratamiento fue un acontecimiento poco frecuente. Rara vez, [AGRESIVIDAD], [AGITACION], [ALUCINACIONES], [PARESTESIA], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS] que pueden agravar la enfermemdad del Parkinson.
– Metabólicas: [PERDIDA DE PESO].
– Cardiovasculares: Se han notificado casos de [SINCOPE] y [BRADICARDIA] intensa, [BLOQUEO CARDIACO], [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO].
– Genitourinarias: [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [HEMATURIA].
– Musculoesqueléticos: Rara vez, [CALAMBRES MUSCULARES] en las piernas.
– Otros acontecimientos adversos frecuentes fueron caídas, [RINITIS]

Sobredosis

Síntomas: Se supone que los signos y síntomas de una sobredosis importante de galantamina serán similares a los de la sobredosis de otros parasimpaticomiméticos. Estos efectos afectan por lo general al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la unión neuromuscular. Además de la debilidad muscular o las fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria y fecal, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. La debilidad muscular intensa junto a la hipersecreción traqueal y al broncospasmo, pueden poner en peligro la vía respiratoria. En un informe de post-comercialización, se notificaron casos de bradicardia, prolongación del QT, taquicardia ventricular y torsade de pointes acompañada por una
pérdida momentánea de consciencia, relaciona dos con una ingesta accidental de ocho comprimidos de 4 mg en un día (32 mg en total). Un paciente tomó 160 mg (40 ml) y experimentó sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después, el cual necesitó tratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.
– Tratamiento: En casos graves, se pueden utilizar anticolinérgicos, como atropina, como antídotos generales para los parasimpaticomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v., basándose las dosis posteriores en la respuesta clínica.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.