Acción y mecanismo

Antineoplásico de tipo fosforamida, del grupo de las mostazas nitrogenadas. Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.

Farmacocinética

Vía (Oral, iv): Su biodisponibilidad oral es del 76%. Su volumen aparente de distribución es de 0,62 l/kg, siendo distribuido en el organismo de forma amplia. Difunde a través de la barrera hematoencefálica. La acción comienza a los 7-21días de la administración oral y la duración de la misma es de 7-14 días. El grado de unión a proteínas plasmáticas de la ciclofosfamida es del 14% y de sus metabolitos activos (aldofosfamida, acroleina y mostaza nornitrogenada) es aproximadamente del 60%. Es metabolizado en el hígado, dando lugar a metabolitos con actividad biológica significativa, siendo eliminado mayoritariamente con la orina en forma metabolizada (85-90%), y un 17-30% con las heces en forma inalterada. Su aclaramiento total es de 1,1 ml/min/kg para el ciclofosfamida y 0,8 ml/min/kg para la aldofosfamida y su semivida de eliminación es de 4-7,5 h (ciclofosfamida) y 8,7h (aldofosfamida). Su semivida de eliminación es incrementada hasta 10 h (ciclofosfamida) y 13 h (aldofosfamida), en pacientes con insuficiencia renal. La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal es del 30-60% (ciclofosfamida).

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE HODGKIN].
– [LINFOMA] maligno.
– [MIELOMA MULTIPLE].
– [LEUCEMIA].
– [MICOSIS FUNGOIDE].
– [NEUROBLASTOMA].
– [CANCER DE OVARIO].
– [CANCER DE MAMA].
– [RETINOBLASTOMA].
– Como inmunosupresor en trasplante de órganos y de médula ósea, y en enfermedades autuinmunes: [SINDROME NEFROTICO], [ARTRITIS REUMATOIDE].

Posología

Consultar protocolos para una información más detallada.
– Adultos: iv, inducción: inicialmente, dosis de carga de 40-50 mg/kg (1.5-1.8 g/m2), en dosis divididas durante 2-5 días. Si hay depresión de la médula ósea reducir un 33-50% la dosis de carga. Alternativamente, dosis iniciales de 20-40 mg/kg cada 10-20 días, e incluso hasta 100 mg/kg cada 20-30 días. Oral, inducción: 1-5 mg/kg/día.
Mantenimiento según respuesta clínica, 1-5 mg/kg/día (oral) ó 10-15 mg/kg (iv) cada 7-10 días, o bien 3-5 mg/kg (iv) 2 veces por semana. El recuento de leucocitos puede servir para el ajuste de la dosis. Procurar recuentos entre 2500-4000/mm3. Interrumpir el tratamiento si descienden por debajo de 1000/mm3.
– Niños, oral, iv: inducción 2-8 mg/kg/día (60-250 mg/m2/día).
– Normas para la correcta administración: iv infusión. Excepcionalmente se ha utilizado por vía im, intracavitaria (ej: intrapleural, intraperitoneal) o intralesional, en forma de inyección directa. Algunos clínicos no consideran adecuada esta vía debido a que se evita la activación hepática. Reconstituir el vial con el disolvente que se adjunta, agitar y esperar hasta total aclaramiento. El vial contiene 1 g y 200 mg para disolver en 50 ml y 10 ml de agua destilada, respectivamente, la solución contiene 20 mg/ml. Esta solución puede inyectarse directamente o diluida en diluyentes compatibles (ClNa 0.9% o glucosa 5%). Inyectar inmediatamente en un máximo de 2-3 h.

Contraindicaciones

– Contraindicado en hipersensibilidad a la ciclofosfamida.
– Uso prolongado en [DEPRESION MEDULAR] grave, [PORFIRIA] y [CISTITIS] hemorrágica.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Administrar con precaución a pacientes con [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [CANCER DE MEDULA OSEA], radioterapia tratamiento previo con citotóxicos.
– [DISCRASIA SANGUINEA]: riesgo de depresión medular grave especialmente trombocitopenia y leucopenia.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: adecuar la dosis al grado de insuficiencia renal.
– Toxicidad renal: Para disminuir el riesgo de cistitis hemorrágica se recomienda la ingestión abundante de líquido 24 h antes, durante y después de la administración de la ciclofosfamida.
– [GOTA], [HIPERURICEMIA]: la muerte celular ocasionada por el fármaco puede elevar los niveles de ácido úrico en sangre.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

Se debe notificar al médico si aparece hiperpigmentación cutánea, fiebre, tos, disnea, hemorragias o hematomas. El uso de mesna ha reducido la incidencia de cistitis. Beber gran cantidad de líquido y evacuar frecuentemente la vejiga, para reducir el riesgo de cistitis hemorrágica y aumentar la excreción de ácido úrico.
– Monitorización: recuentos sanguíneos, análisis de orina (a intervalos periódicos y varias horas después de dosis iv muy altas para detectar posible hematuria).

Interacciones

La ciclofosfamida tiene que metabolizarse a nivel hepático para ser activa. Por tanto, algunos inductores o inhibidores hepáticos son susceptibles de aumentar o disminuir la acción y/o toxicidad de ciclofosfamida.
– Aliskiren: los efectos hiperkalemicos de ambos fármacos podrían ser aditivos, con el considerable aumento del riesgo de hiperkalemia. Monitorizar los niveles de potasio, electrolitos y función renal, especialmente en pacientes diabéticos o aquellos con la función renal alterada.
– Inhibidores del metabolismo hepático como cloranfenicol, prednisona (y probablemente otros corticosteroides), alopurinol: posible disminución de la formación de metabolitos activos. Prednisona, en tratamientos prolongados, puede producir el efecto contrario.
– Inductores hepáticos (barbitúricos, benzodiazepinas): posible aumento de la acción y/o toxicidad.
– Indometacina: posible potenciación de la toxicidad, por adición de sus efectos a nivel renal.
– Pentostatina: toxicidad cardiaca grave con dosis elevadas de ciclofosfamida.
– Quinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina): posible disminución de la absorción de quinolonas, con disminución de su actividad terapéutica.
– Tamoxifeno: posible aumento del riesgo de tromboembolismo.
– Suxametonio: posible inhibición de pseudocolinesterasa, con prolongación del efecto neuromuscular.
– Warfarina: posible potenciación del efecto anticoagulante.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Con el uso de ciclofosfamida en mujeres embarazadas se han registrado casos de neonatos con malformaciones (anomalías de las extremidades [pérdida de los dedos de manos y pies], anomalías cardiacas y hernias) así como casos de neonatos sanos. Además, el 40% de recién nacidos expuestos a antineoplásicos son de bajo peso al nacer. No obstante, el uso de cilofosfamida durante el 2º y 3º trimestre no parece conllevar defectos congénitos para el recién nacido, aunque esto no incluye la posibilidad de anomalías en el crecimiento físico y mental. También el uso paterno de quimioterapia combinada (incluyendo ciclofosfamida) antes de la concepción, se ha asociado con un caso de anomalías cardíacas y límbicas en un niño. El uso de ciclofosfamida en mujeres embarazadas se limita a situaciones en las que se encuentre amenazada la vida de la madre o en enfermedades severas en las que otros fármacos no puedan ser usados o sean ineficaces. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

La ciclofosfamida es excretada con la leche materna. A causa del informe de un caso de neutropenia en un lactante, así como de los potenciales efectos adversos relativos a inmunosupresión, crecimiento y carcinogénesis, el uso de ciclofosfamida durante la lactancia materna se considera contraindicado.

Niños

No se han registrado problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad. Uso aceptado en niños, siguiendo siempre las precauciones de uso inherentes a este grupo de fármacos.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes con tratamientos prolongados y la mayoría son reversibles si se detectan tempranamente. Las más características son:
-Neoplasias secundarias (de vejiga, mieloproliferativas o linfoproliferativas) al usarlo solo o con otros antineoplásicos o radioterapia, a veces años depués del tratamiento.
-Alérgicas/Dermatológicas: frecuentemente (10-25%): [ALOPECIA]; ocasionalmente (1-9%):
[ERUPCIONES EXANTEMATICAS]; raramente (<1%): [HIPERPIGMENTACION CUTANEA].
-Cardiovasculares: raramente (<1%): necrosis cardíaca hemorrágica, hemorragia transmural, [VASCULITIS] coronaria con dosis masivas (120-240 mg/kg).
-Digestivas: frecuentemente (10-25%): [ANOREXIA], [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], [ESTOMATITIS], [DOLOR ABDOMINAL]; raramente (<1%):[COLITIS ULCEROSA], [ULCERA BUCAL].
-Genitourinarias: frecuentemente (7-40%): [CISTITIS] hemorrágica aguda.
-Hepatobiliares: raramente (<1%): [ICTERICIA] ictericia.
-Respiratorias: ocasionalmente (1-9%): [FIBROSIS PULMONAR] fibrosis pulmonar, en tratamientos prolongados con dosis altas, comenzando con síntomas como tos, disnea y fiebre.
-Sanguíneas: muy frecuentemente (>25%): [LEUCOPENIA](<2.000/mm3); ocasionalmente (1-9%): [ANEMIA], [TROMBOPENIA].