Acción y mecanismo

– [INMUNOESTIMULANTE], [FACTOR DE CRECIMIENTO HEMATOPOYETICO]. El lenograstim (rHuG-CSF) es un factor estimulante humano de las colonias de granulocitos recombinante (rHuG-CSF glicosilado) idéntica al factor estimulante de colonias granulocíticas humano aislado de CHU-2, una línea celular humana. Lenograstim se expresa y glicosila en un sistema huésped de mamífero constituido por células de ovario de hámster chino. Incrementa los niveles de neutrófilos circulantes en pacientes afectados por neutropenia inducida por quimioterapia, radioterapia o trasplante de médula ósea, reduciendo con ello la duración de la neutropenia y de sus complicaciones asociadas (ej: episodios febriles de origen infeccioso). Induce dentro de las 24 horas primeras tras su administración un aumento pronunciado del número de neutrófilos en la sangre periférica. Los aumentos del número de neutrófilos son dosis-dependientes, entre límites de 1 a 10 mcg/kg/día. Los neutrófilos producidos en respuesta al lenograstim presentan funciones quimiotácticas y fagocitarias normales.

Farmacocinética

Via: (IV, Subcutanea): La biodisponibilidad absoluta por ambas vías a la dosis recomendada es del 30%. El volumen aparente de distribución (Vd) es de 1L/Kg de peso corporal y el tiempo de permanencia medio es aproximadamente de 7h. La vida media aparente de eliminación es de 3-4 h (subcutanea) y 1-1,5 h (IV). El aclaramiento plasmático aumenta en tres veces (de 50 a 150) tras la administración repetida por vía subcutanea. Sufre extenso metabolismo dando lugar a péptidos endógenos. Se excreta >1% con la orina en forma inalterada.

Indicaciones

– [NEUTROPENIA]: Reducción de la duración de la neutropenia en pacientes (con neoplasia maligna no mieloide) sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea en pacientes con elevado riesgo de neutropenia grave prolongada.
– Reducción de la duración de la neutropenia grave y complicaciones asociadas en pacientes sometidos a un tratamiento quimioterápico citotóxico que se asocia con incidencia elevada de neutropenia febril.
– Movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPCs).
Nota: No ha sido establecida la seguridad del uso de lenograstim asociado a agentes antineoplásicos caracterizados por una mielotoxicidad predominante o acumulativa frente a la línea de las plaquetas (nitrosourea, mitomicina). La administración de lenograstim podría incluso aumentar la toxicidad de estos agentes, especialmente frente a las plaquetas.

Posología

* Trasplante de médula ósea, adultos, perfusión iv de 30 min ó vía sc: 150 mcg (19,2 millones de ui)/m2/día, equivalente a 5 mcg (0,64 millones de ui)/kg/día, desde el día siguiente al del trasplante hasta que el nadir esperado haya pasado y el recuento de neutrófilos vuelva a un nivel estable (máximo, 28 días). Se puede prever que el día 14 después del trasplante de médula ósea, el 50 % de los pacientes habrán alcanzado la recuperación de los neutrófilos.
* Quimioterapia con citostáticos, adultos, vía sc: 150 mcg/m2/día, desde el día siguiente a la terminación de la quimioterapia hasta que el nadir esperado haya pasado y el recuento de neutrófilos vuelva a un nivel estable (máximo, 28 días). Aunque se observe un aumento transitorio de neutrófilos en los 2 primeros días del tratamiento con lenograstim, éste debe continuarse, ya que el nadir subsiguiente aparece habitualmente de forma más precoz y la recuperación es más rápida si el tratamiento continúa.
* Movilización de PBPCs, adultos, vía sc: Movilización de PBPCs después de quimioterapia: 150 mcg/m2/día, desde el día siguiente a la terminación de la quimioterapia hasta que el nadir esperado haya pasado y el recuento de neutrófilos vuelva a un nivel estable. Después de la valoración de células CD34+ en sangre o de que el recuento de leucocitos posterior al nadir aumente se deberá realizar una leucoforesis, en pacientes que no han recibido quimioterapia extensa.
Movilización de PBPCs con lenogastrim solo: 10 mcg (1,28 millones de ui)/kg/día durante 4-6 días. La leucoforesis se deberá realizar entre los días 5-7.
En pacientes que no han recibido una quimioterapia muy extensa, una leucaféresis suele ser suficiente para obtener un nivel mínimo aceptable (>ó = 2,0 x 10(6) CD34+ células por kg)
Donantes sanos: 10 mcg (1,28 millones de ui)/kg/día lo que permite una recogida de células CD34+ > ó = 3 x10(6)/kg con una única leucaféresis en el 83% y con dos leucaféresis en el 97%.
– Ancianos: Experiencia clínica limitada en mayores de 70 años y, por tanto no se pueden hacer recomendaciones específicas de dosificación en estos pacientes.
– Niños: Se ha establecido la seguridad y eficacia de Granocyte® 34 en niños de más de 2 años, en trasplante de médula ósea.
– Normas para la correcta administración: Vía subcutánea Añadir el contenido de una ampolla o de una jeringa precargada de disolvente (agua para inyección) acompañante de agua para inyección al vial de lenogastrim, en condiciones asépticas y agitando suavemente. Una vez reconstituido administrar inmediatamente.
Vía iv: Añadir el contenido de una ampolla o de una jeringa precargada de disolvente (agua para inyección) acompañante de agua para inyección al vial de lenogastrim, en condiciones asépticas y agitando suavemente, diluir en solución isotónica de ClNa 0,9%. La dilución no debe ser inferior a 0,26 millones de ui/ml (2 mcg/ml) de la presentación de 105 mcg ni inferior a 0,32 millones de ui/ml (2,5 mcg/ml) de la presentación de 263 mcg. Cuando se diluye en solución salina, es compatible con los dispositivos usados para inyecciones intravenosas (cloruro de polivinilo).
Es compatible en una solución salina al 0,9% (bolsas de PVC y botellas de vidrio) ó en una solución de dextrosa al 5% (botellas de vidrio).

Contraindicaciones

– Pacientes alérgicos al lenograstim y albúmina.
– No utilizar con el fin de aumentar las dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las dosis y esquemas posológicos establecidos ya que el lenograstim puede reducir la mielotoxicidad pero no la toxicidad global de los medicamentos citotóxicos.
– No administrar simultáneamente con quimioterapia citotóxica.
– Pacientes con afección maligna mieloide distinta a leucemia mieloide aguda de novo, con leucemia mieloide aguda de novo y una edad por debajo de 55 años y/o con leucemia mieloide aguda de novo con buena citogenética, es decir t (8;21), t(15;17) e inv (16).

Precauciones

– Crecimiento celular maligno: Los factores de estimulación de las colonias de granulocitos pueden activar el crecimiento de las células mieloides in vitro y se ha podido observar efectos semejantes en algunas células no mieloides in vitro. La seguridad y eficacia en pacientes con mielodisplasia o leucemia mieloide aguda secundaria o leucemia mielógena crónica no ha sido determinada. En consecuencia, no debe ser utilizado en estas indicaciones. Debe tenerse especial cuidado en diferenciar el diagnóstico de transformación blástica durante una leucemia mieloide crónica de una leucemia mieloide aguda.
Los ensayos clínicos no han establecido si influye sobre la progresión de los síndromes mielodisplásicos hacia una leucemia mieloide aguda. Se requiere prudencia en caso de utilización en cualquier estado mieloide pre-maligno. Puesto que algunos tumores sin característica específica pueden expresar excepcionalmente un receptor G-CSF, se impone precaución si se observa un crecimiento tumoral inesperado y observado durante el tratamiento con el rHuG-CSF.
– [LEUCOCITOSIS]: Menos de un 5 % de los pacientes que habían recibido un tratamiento con quimioterapia y tratados posteriormente a la dosis de 5 mcg/kg/día (0,64 MUI/kg/día), presentaron una cifra de glóbulos blancos superior o igual a 70 x 10(9)/l. No se observó ningún acontecimiento adverso atribuible a este grado de leucocitosis. Sin embargo, dados los riesgos potenciales ligados a una leucocitosis grave, debe realizarse un recuento de glóbulos blancos a intervalos regulares durante el tratamiento con lenograstim. Si el número de leucocitos es superior a 50 x 10(9)/l, después del nadir esperado, el tratamiento debe ser suspendido inmediatamente. Durante la movilización de PBPC, debe suspenderse la administración si la cifra de leucocitos es 70 x 10(9) /l.
– [ESPLENOMEGALIA]: Se han notificado casos de esplenomegalia frecuentes aunque asintomáticos y casos muy raros de ruptura esplénica, tanto en donantes sanos como en pacientes después de la administración de factores estimulantes de colonias-Granocyte (G-CSFs). Por tanto, debe vigilarse de forma especial el tamaño del bazo (por ejemplo, examen médico, ecografía). Debería considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica ante la aparición de dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo superior del hombro.
– Toxicidad pulmonar: La aparición de síntomas de afectación pulmonar, como tos, fiebre y disnea, asociados a signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de las funciones pulmonares, pueden ser signos previos a un síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). En estos casos se debe suspender la administración y aplicar el tratamiento adecuado.
– Insuficiencia renal y/hepaticas graves: La seguridad y la eficacia no se han establecido.
– En los pacientes que presentan una disminución sustancial de las células progenitoras mieloides (por ejemplo, debido a un tratamiento radioterápico o quimioterápico intensivo anterior), la respuesta neutrófila está a veces disminuida, y la seguridad no está establecida.
– En trasplante de médula ósea: en algunos pacientes el recuento medio de plaquetas fue menor en los pacientes tratados lenograstim comparado con los tratados con placebo.
El efecto de lenograstim sobre la incidencia y gravedad de la enfermedad aguda y crónica del injerto contra el huésped no ha sido determinado con precisión.
En Quimioterapia citotóxica establecida: no se recomienda desde 24 horas antes, y hasta 24 horas después de que finalice la quimioterapia.
– Riesgos asociados a la intensificación de las dosis de quimioterapia: no debe ser utilizado para disminuir, más allá de los límites establecidos, los intervalos entre los ciclos de quimioterapia y/o para aumentar las dosis. En un estudio de fase II de intensificación de la quimioterapia, los factores limitantes fueron efectos tóxicos no mieloides.
– Precauciones especiales en movilización de células progenitoras de sangre periférica:
Elección del método de movilización: Los ensayos clínicos realizados en la misma población de pacientes ha mostrado que en movilización de PBPCs, la valoración (realizada en el mismo laboratorio) es mayor cuando se utiliza lenograstim después de quimioterapia que cuando se utiliza solo. No obstante, la elección entre los dos métodos de movilización debe ser considerada en relación a los objetivos globales del tratamiento en un paciente individual.
Tratamiento previo con radioterapia y/o con agentes citotóxicos: Los pacientes que han recibido previamente un tratamiento extenso mielosupresor y/o radioterapia, pueden no mostrar suficiente movilización de PBPCs para alcanzar un nivel mínimo aceptable ( 2,0 x 10(6) CD34+ células/kg) y por tanto adecuada recuperación hematológica.
Desde el principio debe ser establecido un programa de trasplante de PBPCs en el tratamiento del paciente, y debe prestarse especial atención al número de PBPC movilizadas antes de la administración de quimioterapia a altas dosis. Si los niveles obtenidos son bajos, el programa de trasplante de PBPCs debe ser sustituido por otras formas de tratamiento.
Valoración de niveles de células progenitoras: Debe prestarse atención especial al método de cuantificación de niveles de células progenitoras, debido a que los resultados de análisis de flujo citométrico de células CD34+ varían de unos laboratorios a otros. El nivel mínimo de células CD34+ no está bien definido. La recomendación de un nivel mínimo de 2,0 x 10(6) CD34+ células/kg está basada en experiencias publicadas para alcanzar una adecuada recuperación hematológica. Niveles mayores de 2,0 x 10(6) CD34+ células/kg, se asocian con una recuperación más rápida, incluyendo plaquetas, mientras que niveles menores producen una recuperación más lenta.
– En donantes sanos: La eficacia y seguridad no ha sido evaluada en donantes mayores de 60 años, por tanto el procedimiento no es recomendable.
Se observó una marcada leucocitosis (RGB > 50 x 10(9)/l) en el 24% de los individuos estudiados.
Se ha detectado trombocitopenia (plaquetas < 100 x 10(9)/l) relacionada con aféresis en el 42% de los individuos estudiados y los valores < 50 x 10(9)/l fueron registrados de forma ocasional después de las leucaféresis sin efectos adversos clínicos relacionados; todos se recuperaron. En consecuencia, la leucaféresis no debe realizarse en donantes en tratamiento con anticoagulantes o con hemostasis defectuosa conocida. Si se necesita más de una leucaféresis, debe prestarse especial atención sobre los donantes con plaquetas < 100 x 10(9)/l previo a la aféresis; en general, la aféresis no debe llevarse a cabo si las plaquetas son < 75 x 10(9)/l.
Debe evitarse la inserción de un catéter venoso central siempre que sea posible, teniendo en consideración los accesos venosos en la selección de donantes.
Los datos disponibles del seguimiento a largo plazo de los donantes proceden de un número pequeño de individuos. Hasta un periodo de seis años, no se han detectado secuelas emergentes a largo plazo. No obstante, existe un posible riesgo de promoción de un clon mieloide maligno. Por tanto, se recomienda realizar un registro y seguimiento sistemático de las donaciones de células primarias por parte de los centros de aféresis.
– En receptores de células primarias alogénicas movilizadas con lenograstim: El injerto de células primarias alogénicas puede estar asociado a un aumento del riesgo de Enfermedad del Injerto contra el Huésped (GVH) y los datos a largo plazo del funcionamiento de los injertos son escasos.

Advertencias/consejos

– No se recomienda el empleo de este medicamento desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a la sensibilidad de las células mieloides, en fase de replicación rápida, a la quimioterapia citotóxica mielosupresora.
– Es muy importante realizar recuento sanguíneo y fórmula leucocitaria de forma periódica y frecuente.
– El dolor óseo es el efecto adverso más frecuente. Los casos de dolor leve o moderado pueden controlarse
con analgésicos no narcóticos. Si el dolor es intenso puede necesitar analgásicos narcóticos.
– Se evaluará de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con realizar palpación abdominal.
– En caso de que aparezca tos, fiebre, disnea, infiltración pulmonar, deterioro de la función pulmonar o un aumento del recuento de neutrófilos, se deberá suspender el tratamiento y evaluar la posible aparición de un síndrome de distrés respiratorio del adulto.
– Este medicamento no deberá utilizarse para aumentar las dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los regímenes posológicos establecidos.

Interacciones

– Quimioterapia: Dada la sensibilidad a la quimioterapia para la rápida división de las células mieloides, no se recomienda la utilización de lenograstim en el período que va desde un día antes hasta un día después de terminar la quimioterapia.
– Las posibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyético y con las citoquinas, no han sido estudiadas en el curso de ensayos clínicos.

Análisis clínicos

Se han comunicado muy frecuentemente incrementos transitorios de Lactato deshidrogenasa (LDH). Frecuentemente, incrementos en los valores de alanino-aminotransferasa (GPT), aspartato-aminotransferasa (GOT) y/o fosfatasa alcalina.

Embarazo

Los estudios realizados en ratas y conejos no han evidenciado efecto teratogénico. Se ha observado un aumento en el número de abortos en el conejo pero no se ha constatado ninguna malformación. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, no obstante debido a su elevado peso molecular, es muy poco probable que pase alguna cantidad a la leche materna, además dada su estructura protéica, su biodisponiblidad oral en el lactante sería mínima. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La inocuidad y eficacia del lenogastrim se ha establecido en niños mayores de 2 años, en transplante de médula ósea. Contraindicado en menores de 2 años.

Ancianos

Los estudios realizados con lenogastrim comportan un pequeño número de pacientes mayores de 70 años, pero no se han realizado estudios específicos, por lo que no se puede establecer ninguna dosificación especial en estos pacientes.

Reacciones adversas

– En caso de trasplante de médula: el recuento plaquetario medio resultó inferior al del grupo tratado con placebo. Sin embargo, esto no dio lugar a un aumento de la frecuencia de acontecimientos adversos de tipo hemorrágico, y la mediana del número de días que transcurrieron entre el trasplante y la última administración de plaquetas resultó similar en los dos grupos.
Los acontecimientos adversos más frecuentemente comunicados (15 % en al menos un grupo de tratamiento) han tenido una frecuencia similar para los pacientes tratados con placebo. Estos acontecimientos adversos son los que se encuentran habitualmente en pacientes bajo estas condiciones. Consistieron en infección/inflamación de la cavidad bucal, fiebre, diarrea, rash, dolor abdominal, vómitos, alopecia, sepsis e infección.
– En caso de neutropenia inducida por quimioterapia: No ha sido establecida la seguridad del uso de lenograstim junto con agentes antineoplásicos dotados de una toxicidad acumulativa sobre la médula ósea o una toxicidad predominante frente a la línea plaquetaria (nitrosourea, mitomicina). Lenograstim podría provocar el aumento de toxicidad, particularmente frente a las plaquetas.
Los efectos indeseables más frecuentemente hallados han sido: alopecia, náuseas, vómitos, fiebre, cefaleas, similares a los observados en los pacientes con cáncer y tratados con quimioterapia. Su frecuencia fue similar en el grupo de lenograstim y en el grupo de placebo. Se ha observado una incidencia del dolor óseo ligeramente más elevada (aproximadamente un 10 % mayor) así como una reacción en el punto de la inyección (aproximadamente un 5 % mayor).
En movilización de células progenitoras de sangre periférica, en individuos sanos: [CEFALEA] (30%), [DOLOR OSEO] (23%), [LUMBALGIA] (17,5%), [ASTENIA] (11%), [DOLOR ABDOMINAL] y dolor (6%). El riesgo de aparición de dolor aumenta en individuos con valores elevados de RGB, especialmente con RBG > 50 x 10(9) /l. Se ha detectado leucocitosis en el 24% de los donantes > 50 x 10(9) /l y [TROMBOPENIA] en el 42% (plaquetas < 100 x 10(9)/l) relacionada con la aféresis.
Se observó un incremento temporal de la ASAT y/o de la ALAT en el 12% de los sujetos y de la fosfatasa alcalina en el 16%.
Otros efectos adversos observados con lenograstim:
– Inmunológicas: casos muy raros de reacciones alérgicas que incluyeron casos aislados de shock anafiláctico.
– Respiratorias: Se han detectado algunos casos de infiltrados pulmonares en los que se ha desencadenado fallo respiratorio o [SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO] (SDRA), que puede llegar a ser fatal.
– Dermatológicas: Se ha informado de casos muy raros de [VASCULITIS CUTANEA].
Se han comunicado casos muy raros de Síndrome de Sweet, eritema nodoso y pioderma gangrenosa. Se describieron mayoritariamente en pacientes con afecciones hematológicas malignas, que se sabe están asociadas a dermatosis neutrofílicas, aunque también en neutropenia asociada no maligna.
También se ha informado de algunos casos muy raros de síndrome de Lyell.
– Hepatobiliares: Se han comunicado muy frecuentemente i[INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA]. Durante el tratamiento con lenograstim se han comunicado frecuentemente incrementos en los valores de ASAT, ALAT y/o [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA]. En la mayoría de los casos las alteraciones de la función hepática mejoraron con la interrupción del tratamiento con lenograstim.
– Gastrointestinales: Se han notificado casos de [ESPLENOMEGALIA] frecuentes aunque asintomáticos y casos muy raros de ruptura esplénica tanto en donantes sanos como en pacientes que están recibiendo G-CSFs.

Sobredosis

– Síntomas: Los efectos de una sobredosificación no se han establecido. La supresión del tratamiento provoca habitualmente una disminución de los neutrófilos circulantes de un 50 %, en los 1 o 2 días siguientes, con una vuelta a los valores normales entre los días 1 y 7. En un paciente de cada tres tratado a la dosis más alta de 40 mcg/kg/día (5,12 MUI/kg/día) se ha observado un recuento leucocitario en torno a 50 x 10(9)/l, hacia el 5º día del tratamiento. En el hombre, no se han asociado dosis de hasta 40 mcg/kg/día con efectos colaterales tóxicos, excepto dolor músculoesquelético.

Periodo de validez

Tras la reconstitución o dilución, se recomienda su uso inmediato. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad durante 24 horas entre +2 °C y + 8 °C (en nevera) para una solución a una concentración de no menos de 0,26 MU/ml (2 µg/ml) o de 0,32 MU/ml (2,5 µg/ml).

Precauciones especiales de conservación

– No conservar a temperatura superior a +30ºC. No congelar.
– Tras la reconstitución o dilución, almacenar a + 2-8 °C (en nevera).
– Cualquier solución no utilizada debe ser desechada.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2006.