Acción y mecanismo

Antiviral, nucleótido inhibidor de la transcriptasa. Adefovir dipivoxil, es un profármaco de adefovir de administración oral, nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las células de los mamíferos, donde se convierte en difosfato de adefovir. El difosfato de adefovir inhibe las polimerasas víricas al competir por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción de la cadena de DNA. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del DNA de VHB.
Actividad antiviral:
Adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variantes habituales del VHB resistente a lamivudina (L528M, M552I, M552V, L528M/M552V), mutaciones asociadas al famciclovir (V521L, P525L, L528M, TS32S o V555I) y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (T476N y W501Q), y en modelos animales de VHB in vivo.
Resistencia:
En condiciones in vitro no se ha identificado ninguna mutación de la polimerasa del DNA de VHB asociada con resistencia a adefovir.

Farmacocinética

– Absorción: Adefovir dipivoxil es un profármaco (éster dipivaloiloximetílico) del principio activo adefovir. La biodisponibilidad oral es del 59 %. La concentración sérica máxima (Cmax) se alcanzó al cabo de 1,75 horas. Las medianas de los valores de Cmax y AUC0-8 alcanzaron 16,7 (9,66-30,56) ng/ml y 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml, respectivamente.
Alimento: De acuerdo a la experiencia con alimentos ricos en grasa, estos no modificaron la cantidad total absorbida, aunque el tmax se retrasó dos horas.
– Distribución: El adefovir se une alrededor del 4 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de 1,0 o de 3,0 mg/kg/día es de 392±75 y 352±9 ml/kg, respectivamente.
– Metabolismo: Después de su administración oral, adefovir dipivoxil se convierte enseguida en adefovir.
– Eliminación: Se elimina por vía renal a través de una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. El aclaración renal es de 211 ml/min (172-316 ml/min), aproximadamente el doble del aclaramiento calculado de creatinina. Después de la administración repetida, el 45 % de la dosis se recupera en forma de adefovir en la orina de 24 horas. La semivida de eliminación es de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).
– Sexo: La farmacocinética fue similar en hombres y mujeres.
– Raza: Ausencia de experiencia clínica. Los estudios clínicos se han realizado en población blanca.
– Edad: No se han realizado estudios farmacocinéticos con niños ni con ancianos.
– Insuficiencia renal: Se observaron incrementos de la Cmax, AUC y semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia renal moderada, grave o hemodializados. Se recomienda modificar el intervalo de administración en los pacientes con aclaramientos de creatinina < 50 ml/min o en aquellos que padecen insuficiencia renal terminal y estan sometidos a hemodialisis. No se ha investigado la farmacocinética del adefovir en pacientes con aclaramientos de creatinina < 10 ml/min, ni en aquellos con enfermedad renal terminal tratada con otros tipos de diálisis (p. ej., diálisis peritoneal ambulatoria).
– Insuficiencia hepática: no se han observado cambios significativos.

Indicaciones

– [HEPATITIS B]: tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:
* enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral
activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y fibrosis
* enfermedad hepática descompensada.

Posología

Adultos, oral: 10 mg/24 h, con alimentos o sin ellos.
No se deben administrar dosis superiores a las referidas.
– Duración del tratamiento: Se desconoce la duración óptima del tratamiento. No se conoce la relación entre la respuesta al tratamiento y algunas complicaciones a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada.
– Interrupción del tratamiento: La interrupción del tratamiento puede considerarse del siguiente modo: En pacientes HBeAg positivo, el tratamiento debería ser administrado al menos hasta la seroconversión del HBeAg (pérdida del HBeAg y DNA del VHB con detección del HBeAb en dos muestras de suero consecutivas separadas al menos 3 meses) o hasta la seroconversión del HBsAg o en caso de evidencia de pérdida de eficacia.
En pacientes HBeAg negativo (mutante pre-core), el tratamiento debería ser administrado al menos hasta la seroconversión del HBsAg o en caso de evidencia de pérdida de eficacia como se describe más arriba.
En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda suspender el tratamiento.
– Niños y adolescentes: No ha sido establecida la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. No debería administrarse Hepsera a niños ni a adolescentes.
– Ancianos: No hay datos disponibles para efectuar recomendaciones posológicas a los pacientes mayores de 65 años.
– Insuficiencia renal: Modificar los intervalos de adminitración de acuerdo al esquema:. Aclaramiento de creatinina (ml/min): 20-49: Intervalo posológico: Cada 48 horas. 10-19: intervalo posológico cada 72 horas. Pacientes sometidos a hemodiálisis: Cada 7 días después de la diálisis (dspués de una diálisis acumulada de 12 horas o de tres sesiones de diálisis, cada una de cuatro horas de duración. No hay recomendaciones de dosis disponibles para pacientes no hemodializados con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min).
– Insuficiencia hepática: No se precisa ajuste de dosis.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se han comunicado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B tras el cese del tratamiento antiviral, incluido adefovir. Por tanto, se aconseja la monitorización estricta de la función hepática en pacientes que han interrumpido la terapia antiviral. Si se consdera apropiado, puede reanudarse el tratamiento antiviral. Las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos pasajeros de la ALT sérica. Después de iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica de algunos pacientes puede aumentar conforme disminuyen los valores séricos del DNA de VHB. Los pacientes con cirrosis pueden tener más riesgo de descompensación hepática tras la reagudización de la hepatitis y precisan, por tanto, una estrecha monitorización durante el tratamiento.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: puede producir nefrotoxicidad, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal preexistente y en aquellos que están siendo tratados con medicamentos que pueden modificar la función renal.
Se aconseja vigilancia clínica y modificación de los intervalos de administración en pacientes con aclaramientos de creatinina < 50 ml/min y en los tratados con medicamentos que puedan modificar la función renal.
– [ACIDOSIS LACTICA] y [HEPATOMEGALIA] severa con esteatosis: Se han notificado casos de acidosis láctica (sin hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia severa y esteatosis hepática, tras la administración de análogos de los nucleósidos. Como adefovir está relacionado estructuralmente con análogos de nucleósidos, no puede excluirse este riesgo. Debería interrumpirse el tratamiento con los análogos de los nucleósidos, si se observa una elevación rápida de las aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido. Los síntomas digestivos benignos, del tipo de náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la aparición de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, fallo hepático/esteatosis hepática, fallo renal y valores más elevados de lactato sérico. Cuando se prescriben análogos de los nucleósidos a los pacientes (en particular, a las mujeres obesas) debe tenerse precaución con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo para la enfermedad hepática. Estos pacientes precisan un vigilancia estrecha.
Para diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la respuesta terapéutica y los incrementos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deberían asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.
– Coinfección por los virus C o D de la hepatitis: No existen datos sobre la eficacia del adefovir dipivoxil entre pacientes coinfectados por los virus C o D de la hepatitis.
– Coinfección por el VIH: Existen datos limitados sobre la seguridad y la eficacia en pacientes con hepatitis B crónica, coinfectados por el VIH. Hasta la fecha, no se ha demostrado que el tratamiento diario con adefovir determine la aparición de mutaciones de resistencia en la transcriptasa inversa del VIH asociadas al adefovir. Sin embargo, cabe el riesgo de que se seleccionen cepas de VIH resistentes al adefovir con posibles resistencias cruzadas a otros medicamentos antivirales.
– En la medida de lo posible, el tratamiento con adefovir de la hepatitis B de un paciente coinfectado por el VIH debería reservarse para los pacientes cuyo RNA de VIH esté controlado. Adefovir no debe utilizarse para controlar la infección por VIH.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El tratamiento con adefovir no ha demostrado reducir el riesgo de contagio del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que éstas deben tomar las medida de prevención adecuadas.
– Se recomienda que las mujeres en edad fértil tratadas con adefovir utilicen medidas anticonceptivas eficaces.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: marcadores bioquímicos, virológicos y serológicos de la hepatitis B cada 6 meses; creatinina sérica cada 3 meses y aclaramiento de creatinina.
– Después de interrumpir el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente durante varios meses, pues han ocurrido reagudizaciones de la hepatitis tras suspender el adefovir dipivoxil (generalmente durante los 3 primeros meses). Estas reagudizaciones se dan en ausencia de seroconversión de HBeAg y se manifiestan por aumentos de la ALT sérica y del DNA del VHB en el suero. Las elevaciones de la ALT sérica no se acompañaron de las alteraciones clínicas ni de laboratorio propias de la descompensación hepática, aunque la mayoría de los acontecimientos parecen haber remitido de forma espontánea, o se han resuelto al reanudar el tratamiento, se han descrito casos de reagudización severa de la hepatitis, incluso de muerte. Se desconoce la relación entre la reagudización de la hepatitis y la retirada del medicamento.

Interacciones

Adefovir no modificó ninguna de las isoenzimas habituales del citocromo CYP.
Teóricamente, la administración de adefovir con otros medicamentos que son eliminados por secreción tubular o que alteran la función tubular puede incrementar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado.
Con dosis de adefovir dipivoxil de 6 a 12 veces mayores que la dosis recomendada para el tratamiento de la hepatitis B crónica (10 mg), no hubo interacciones con zidovudina, nelfinavir, nevirapina, indinavir, efavirenz, delavirdina o lamivudina
– Ibuprofeno: La administración concomitante de adefovir y ibuprofeno (800 mg/8 h), determinó un aumento de la AUC y de la Cmax de adefovir, del 23 % y del 33 %, respectivamente, seún parece debido una mayor biodisponibilidad.
– Saquinavir: La administración simultánea de 60 mg de adefovir dipivoxil con cápsulas blandas de saquinavir aumentó el AUC de adefovir (20%).
– Didanosina: la administración concomitante con comprimidos tamponados de didanosina aumentó el AUC de didanosina (29 %). Ninguno de estos incrementos de la exposición sistémica se consideró clínicamente significativo.

Análisis clínicos

Se han observado aumentos leves o moderados de la creatinina sérica nada frecuentemente (< 1%) en pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada. Estas elevaciones de la creatinina, remitieron, una al continuar el tratamiento con adefovir dipivoxil y la otra, al retirarlo.

Embarazo

Los estudios realizados en animales de experimentación (ratas) que recibieron adefovir por vía iv en dosis que lograron una exposición sistémica 38 veces a la alcanzada con la dosis terapéutica (10 mg/día), mostrado un incremento de malformaciones fetales. Estos efectos no se observaron con la administración oral de dosis que lograron una exposición sistémica 23 veces superiores a la exposición sistémica lograda con la dosis terapéutica. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que adefovir sólo debería administrarse durante el embarazo si los posibles efectos beneficiosos justifican el riesgo potencial para el feto.
No se conocen datos sobre el efecto del adefovir dipivoxil en la transmisión del VHB de la madre al hijo. Así pues, deben seguirse las recomendaciones habitualmente de vacunación de los niños para prevenir el contagio neonatal del VHB.
Se recomienda que las mujeres potencialmente en edad fértil tratadas con adefovir utilicen medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia

Se desconoce si adefovir se excreta en la leche materna. Hay que dar instrucciones a las madres para que no den de mamar a sus hijos si están tomando adefovir.

Niños

Ausencia de experiencia clínica en menores de 18 años.

Ancianos

La experiencia clínica en mayores de 65 años es muy limitada. Se aconseja vigilancia clínica estricta.

Reacciones adversas

EXPERIENCIA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA COMPENSADA: La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos estudios controlados con placebo, en los que se administró tratamiento doble ciego con 10 mg de adefovir dipivoxil (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas, a 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada. Al ampliar la terapia, 492 de estos 522 pacientes recibieron tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil durante un período de hasta 109 semanas, con una mediana de duración del tratamiento de 49 semanas. Las reacciones adversas que se consideraron, al menos, posiblemente relacionadas con el tratamiento en las 48 primeras semanas fueron:
– Gastrointestinales:(> 1%, < 10%): [NAUSEAS], [FLATULENCIA], [DIARREA], [DISPEPSIA].
– Generales: (> 10%): [ASTENIA]. (> 1%, < 10%): [DOLOR ABDOMINAL], [CEFALEA].
EXPERIENCIA EN PACIENTES CON VHB RESISTENTE A LAMIVUDINA PRE- Y POST-TRASPLANTE: En un estudio abierto se trató a pacientes con hepatitis B crónica y VHB resistente a lamivudina, pre-trasplante hepático (n=128) y post-trasplantados (n=196), con 10 mg de adefovir dipivoxil una vez al día hasta 129 semanas, con una mediana de duración del tratamiento de 19 y 56 semanas, respectivamente. Las reacciones adversas consideradas, al menos, como posiblemente relacionadas con el tratamiento se mencionan a continuación, mediante clasificación de órganos y sistemas, y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 10%) o frecuentes (> 1%, < 10%).
Trastornos del sistema nervioso- Frecuentes: cefalea.
Trastornos gastrointestinales- Frecuentes: dolor abdominal, [VOMITOS], [DIARREA], náuseas.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo- Frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO].
Trastornos renales y urinarios- Muy frecuentes: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]. Frecuentes: [INSUFICIENCIA RENAL], función renal anormal, [HIPOFOSFATEMIA].
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración- Frecuentes: astenia.
Se observaron muy frecuentemente cambios en la creatinina sérica. Se observaron estos cambios en
pacientes con múltiples factores de riesgo para sufrir alteraciones de la función renal, incluyendo el
uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y en general, fueron de carácter leve o moderado,
aunque se notificaron algunos casos de fallo renal. El cuatro por ciento (19/467) de los pacientes
discontinuaron el tratamiento con adefovir dipivoxil debido a acontecimientos adversos renales.
EXPERIENCIAS POSTCOMERCIALIZACIÓN: Además de las reacciones adversas a medicamentos identificadas a partir de los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso tras la autorización de adefovir dipivoxil.
– Trastornos gastrointestinales
Frecuencia desconocida: [PANCREATITIS].
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuencia desconocida: [MIOPATIA], [OSTEOMALACIA] (ambas asociadas con tubulopatía renal proximal).
– Trastornos renales y urinarios:
Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, tubulopatía renal proximal, síndrome de Fanconi,
hipofosfatemia

Sobredosis

– Sobredosis La administración de 500 mg/día de adefovir durante 2 semanas y de 250 mg/dñia durante 12 semanas se ha asociado con náuseas, flatulencia, diarrea, dispepsia, vómitos y anorexia.
– Tratamiento: habitual de soporte. Adefovir puede ser eliminado por hemodiálisis; la mediana del aclaramiento de adefovir durante la hemodiálisis alcanza 104 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del adefovir a través de diálisis peritoneal.

Referencias bibliográficas

– http://www.fda.gov/cder/foi/label/2002/21449lbl.pdf. Hepsera, proposed final labeling for hepsera, september 20, 2002.
– Ficha técnica Hepsera, marzo de 2003.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2003.