Acción y mecanismo

Ansiolítico benzodiazepínico de acción prolongada. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica.

Farmacocinética

Vía oral: Es absorbido casi por completo, (Tmax=2-4 h). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 96%. Es metabolizado en el hígado dando lugar entre otros, a los siguientes metabolitos activos: desmetilclordiazepóxido, demoxepam, desmetildiazepam y oxazepam. Se elimina mayoritariamente con la orina tanto el medicamento inalterado como sus metabolitos. Su semivida de eliminación es de 5-30 h.

Indicaciones

– [ANSIEDAD], [FOBIAS] y [HISTERIA].
– [INSOMNIO].
– [ALCOHOLISMO CRONICO].
– [ESPASMO MUSCULAR] de variada etiología.

Posología

Vía oral:
– Ansiedad e insomnio: Adultos: 5-25 mg/6-8 h. Ancianos y pacientes debilitados: 5 mg/6-12 h. Niños (>6 años):
5-10 mg/6-12 h.
– Alcoholismo: Adultos: 25 mg/6-12 h, pudiendo incrementarse la dosis diaria, en función de la respuesta clínica, hasta un máximo de 100 mg/8 h (300 mg/día). Ancianos y pacientes debilitados: 10-25 mg/12 h.
– Nota: en el tratamiento del insomnio deben evitarse los tratamientos superiores a dos o tres semanas, sugiriéndose el uso intermitente del fármaco durante este período.
– Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. En general, suele bastar con reducir en un 25% la dosis cada semana (a lo largo de cuatro). Sin embargo, algunos pacientes pueden precisar períodos más prolongados (hasta ocho semanas). En pacientes hospitalizados, la supresión puede hacerse de forma más rápida (reduciendo la dosis en un 10% diariamente).

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– Insuficiencia respiratoria severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.
– [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.
– Insuficiencia hepática: severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón de trigo con gluten. Los pacientes con [INTOLERANCIA A ALMIDON DE TRIGO] distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA].

– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: El uso de benzodiazepinas puede potencialmente conducir a una depresión respiratoria. En insuficiencia respiratoria leve o moderada se deberá reducir la dosis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Al igual que con todas las benzodiazepinas, puede empeorar la encefalopatía hepática. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o [ENCEFALOPATIA]. Los pacientes con hepática leve o moderada, pueden responder a dosis menores.
– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: El uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física, más frecuente en drogodependientes. .
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se aconseja comenzar con dosis más bajas.
– [PORFIRIA]: Su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [TOLERANCIA]: después de un uso continuado (varias semanas) puede haber pérdida de eficacia.
– [DEPENDENCIA]: Puede provocar dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis, duración de tratamiento y en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol y pacientes con alteraciones importantes de la personalidad. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas, más acentuados. El riesgo es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, por lo que es recomendable disminuir la dosis de forma gradual. Al utilizar las benzodiazepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
-[PSICOSIS]: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón de trigo con gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca de un tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones). No se interrumpirá el tratamiento bruscamente, ni se modificarán las dosis, sin
consultar con el médico (la interrupción se hará gradualmente durante 4-8 semanas). Advertir al paciente de la posibilidad de
amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).

Interacciones

– Anticonceptivos orales (estrógenos): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Antidepresivos (fluoxetina, fluvoxamina): hay algún estudio con otras benzodiazepinas (alprazolam, bromazepam) en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Betabloqueantes (metoprolol, propranolol): hay algún estudio con otras benzodiazepinas (bromazepam, diazepam) en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Cimetidina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de clordiazepóxido, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Disulfiramo: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento y aumento de la semivida plasmática de clordiazepóxido, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo. Puede aparecer un aumento de la incidencia de somnolencia. Vigilar al paciente. Alprazolam, oxazepam, lorazepam parece que no presentan esta interacción.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su toxicidad.
– Heparina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la fracción de clordiazepóxido libre, con posible potenciación de su efecto, por desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Ketoconazol: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento de clordiazepóxido (38%), con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su oxidación hepática.
– Levodopa: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.
– Valproico: hay estudios con otras benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina.
– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de clordiazepóxido, por posible inducción de su metabolismo hepático debido a los hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajuste de la posología en fumadores.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológico) de creatina kinasa.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre ratas registraron disminución en el peso y la viabilidad de la prole y deformidades en el esqueleto con dosis de 100 mg/kg/día; con dosis menores no se registraron efectos adversos. El clordiazepóxido atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

El clordiazepóxido se excreta con la leche materna. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de clordiazepóxido en niños menores de 6 años no han sido establecidas. Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiazepinas en metabolitos inactivos. Uso aceptado en niños mayores de 6 años, recomendándose especial control clínico.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción corta. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas

El perfil toxicológico es similar al del resto de benzodiazepinas. Las RAM en la mayor parte de los casos, afectan principalmente al sistema nervioso central.
– Sistema nervioso: (>10%): [SEDACION] residual al día siguiente, [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [ATAXIA], [CONFUSION] (especialmente en ancianos y debilitados), [DEPRESION], desenmascaramiento de depresión, mareos. (0.1-1%): [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL], disminución de orgasmos. (<0.01%): [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], [TEMBLOR], [VERTIGO], habla pastosa, [CEFALEA], [CONVULSIONES] (crisis); [AMNESIA] anterógrada (el riesgo se incrementa con la dosis), puede asociarse a conductas inadecuadas, desinhibición, euforia, coma; ideas e intentos de suicidio. Reacciones paradójicas como [ANSIEDAD], [AGITACION], excitación, hostilidad, [AGRESIVIDAD], furia, alteraciones del sueño/ [INSOMNIO], aumento de la líbido y [ALUCINACIONES], pesadillas, psicosis, comportamiento inadecuado y otras [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA]. Dichas reacciones pueden ser severas y aparecen más frecuentemente en niños y ancianos. En caso de producirse, el fármaco debe ser discontinuado.
[DEPENDENCIA] física y psíquica. La supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de [SINDROME DE ABSTINENCIA] o rebote. Hay riesgo de abuso.
– Musculo-esqueléticas: (1-10%): [MIASTENIA].
– Respiratorios: (<0.01%): [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [APNEA], empeoramiento de la apnea del sueño (dosis dependiente). Empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [MIASTENIA]. También se ha observado [HIPOTERMIA].
– Piel/Hipersensibilidad: (<0.01%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], . [ANAFILAXIA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [ANOREXIA].

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros fármacos depresores del SNC o si se combina con alcohol u otras drogas. Se manifiesta generalmente por depresión del SNC, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargo; disartria en casos más serios, pueden aparecer ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiaca, coma y muerte. Si hay depresión respiratoria o depresión profunda del SNC puede indicar la presencia de otros depresores del SNC.
– Tratamiento: Inducir el vómito (antes de una hora) si conserva la consciencia. No se recomienda inducir el vómito si existe riesgo de aspiración. Si hay inconsciencia realizars un lavado gástrico con conservación de la vía aérea. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
*Antídoto: En intoxicaciones severas (sedación profunda, depresión respiratoria o coma) puede añadirse al tratamiento anterior flumazenilo: 0.2 mg iv (0,01 mg/kg en niños mayores de 1 año), durante 15 seg, si no hay respuesta en 60 seg, dosis adicionales de 0.1 mg (0.01 mg/kg en niños) que pueden repetirse cada 60 seg (máximo 4 veces en niños), rango de dosis usual 0.3-0.6 mg; dosis máxima 1 mg (en cuidados intensivos 2 mg; en niños 0,05 mg/kg ó 1 mg). En caso de reaparecer somnolencia, puede ser útil una perfusión iv de 0,1-0,4 mg/h (0.1 mg/ml de flumazenilo en 500 ml de glucosa 5% o ClNa 0.9%), ajustando de acuerdo al nivel de conciencia. Detenerse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
En los pacientes que toman benzodiazepinas de forma crónica, en sobredosis por antidepresivos cíclicos o como tratamiento de la epilepsia, se debe tener especial cuidado al administrarles flumazenilo ya que puede aumentar el riesgo de convulsiones.