Acción y mecanismo

[INMUNOSUPRESOR]. Anticuerpo monoclonal que actúa neutralizando la función biológica del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y, con ello, sus implicaciones patológicas en la artritis reumatoide. El adalimumab se une al TNF, impidiendo que éste interactúe con ninguno de sus dos tipos de receptores (p55 y p75), cualesquiera que sea su forma: ligados a la membrana celular (elemento de anclaje del TNF) y en forma soluble (regulador de la actividad biológica del TNF, según las necesidades fisiológicas). La consecuencia del bloqueo del TNF es la modulación de las respuestas biológicas a este último, entre las que cabe citar cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsable de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1). Tras la administración de adalilumab se aprecia una rápida disminución de los niveles de proteína C reactiva (PCR), así como de la velocidad de sedimentación eritrocitaria y de IL-6. Igualmente, se puede apreciar una disminución de los niveles séricos de metaloproteinasas matriciales (MMP-1 y MMP-3), responsables de la remodelación.
La respuesta clínica se suele obtener al cabo de 12 semanas tras el inicio del tratamiento, siendo superior en administración concomitante con metotrexato que en monoterapia. La magnitud del efecto sobre los síntomas y signos de la artritis reumatoide está en la misma línea con la obtenida con los otros agentes anti-TNF como infliximab y etanercept. Para dosis de 40 mg de adalimumab cada dos semanas, las respuestas ACR20 a seis meses están en torno a un 60-65%, mientras que a un año, son algo inferiores, en torno al 55-60%. Las dosis de 20 y 80 mg cada dos semanas producen resultados inferiores a los citados. La diferencia entre la administración de 20 mg cada semana o 40 mg cada dos semanas es pequeña, pero es favorable para esta última (3-4 puntos porcentuales), con un nivel de tolerancia similar y con menos molestias para el pacientes. Se ha detectado la formación de anticuerpos neutralizantes de adalimumab en el 5,5% de los pacientes tratados con adalimumab. Este porcentaje que supera el 12% en aquellos no tratados adicionalmente con metotrexato, mientras que es de apenas 0,6% cuando se administra conjuntamente con este último. Por este motivo, para obtener la mayor eficacia, el adalimumab se aconseja que sea administrado junto con metotrexato, reservándose la monoterapia para aquellos pacientes que no toleren el metotrexato o éste se encuentre contraindicado.

Farmacocinética

– Absorción: La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones séricas máximas a los 5 días después de la administración. La biodisponibilidad fue del 64% tras una dosis única de 40 mg. Tras dosis intravenosas únicas en un rango de 0,25-1 mg/kg las concentraciones fueron proporcionales a la dosis.
– Distribución: Tras dosis de 0,5 mg/kg 40 mg), los aclaramientos estuvieron en un rango de 11 a 15 ml/hora, el volumen de distribución oscilaba entre 5 y 6 litros. Las concentraciones en el líquido sinovial, determinadas en varios pacientes con artritis reumatoide, oscilaban entre el 31 y el 96% de las plasmáticas. Tras la administración subcutánea de 40 mg en semanas alternas, las concentraciones medias en el estado estacionario fueron aproximadamente 5 mcg/ml (sin tratamniento concomitante con metotrexato) y 8 a 9 mcg/ml (con metotrexato concomitante), respectivamente. Los niveles plasmáticos en estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente con la dosis tras 20,40 y 80 mg en semanas alternas y dosis subcutáneas cada semana.
– Eliminación: la semivida media en la fase terminal fue aproximadamente de dos semanas.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Peso, sexo, edad: Los análisis farmacocinéticos de población con datos de aproximadamnente 1300 pacientes revelaron una tendencia hacia una aparente elevación del aclaramiento de adalimumab acompañado de un aumento de peso corporal. Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, sexo y edad, quedó demostrado que el efecto en el aclaramiento era mínimo. Los niveles séricos de adalimumab libre (no unido a anticuemos anti-adalimumab, AAA) se observó que eran inferiores en pacientes con AAA apreciables.
– Insuficiencia hepática y/o renal: no se han realizado estudios específicos en estos pacientes.

Indicaciones

– [ARTRITIS REUMATOIDE]. Combinado con metotrexato, para el tratamiento de la artritis reumatoide en uno de estos dos casos:
* Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa y de moderada a grave, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, haya sido insuficiente.
* Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, grave y progresiva, que no hayan sido tratados previamente con metotrexato.
El adalimumab puede ser administrado en monoterapia en aquellos pacientes con intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con este fármaco no sea posible.
– [ARTRITIS PSORIASICA]. Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con antirreumáticos modificadores de la enfermedad haya sido insuficiente. Ha demostrado una reducción de la tasa de progresión del daño en las articulaciones periféricas (a través de rayos X) y una mejoría funcional en pacientes con enfermedad poliarticular simétrica.
– [ESPONDILITIS ANQUILOSANTE]. Tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa y grave que hayan presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.
– [ENFERMEDAD DE CROHN]. Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa grave, en pacientes que no hayan respondido a una terapia, completa y adecuada, con corticoides y/o inmunosupresores, o que sean intolerantes o tengan contraindicaciones médicas para estos tratamientos. El inicio del tratamiento debe realizarse en asociación a corticoides. Sin embargo, el adalimumab puede administrarse en monoterapia si el paciente es intolerante a los corticoides o no se pueden emplear estos de manera continuada.
– [PSORIASIS] crónica. Tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas crónicas de moderada a grave que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes a otras terapias sistémicas, incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA.

Posología

Vía Subcutánea:
– Adultos: 40 mg administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea. El metotrexato debería continuarse mientras dure el tratamiento con este medicamento. A los pacientes tratados con este medicamento se les deberá entregar la tarjeta de alerta especial.
– Glucocorticoides, salicilatos, fámacos antiinflamatorios no esteroideos, o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con adalimumab.
– En monoterapia, los pacientes que experimenten una disminución en su respuesta pueden beneficiarse con dosis de 40 mg/semana.
– La respuesta clínica se alcanza usualmente en 12 semanas de tratamiento. La continuación del tratamiento debería ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no respondan en este periodo de tiempo.
– Ancianos: No se requiere ajuste de dosis.
– Niños y adolescentes: no ha sido estudiado en esta población de pacientes. Por lo tanto, no es recomendado en pacientes menores de 18 años.
– Insuficiencia renal y/o hepática: no ha sido estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse por tanto recomendaciones de dosis.
– Normas para la correcta administración: vía subcutánea. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse el medicamento si el médico lo considera apropiado y le hace el seguimiento necesario.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo.
– [TUBERCULOSIS] activa u otras infecciones severas tales como [SEPSIS] e infecciones oportunistas.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: moderada a severa (NYHA clases III/IV). Se ha observado empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y aumento de la mortalidad debida a esta patología. Debería utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (NYHA clases I/II). El tratamiento deberá interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva o presenten un
empeoramiento de los síntomas.

Precauciones

– [INFECCION]: Los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluyendo tuberculosis), antes, durante y después del tratamiento. Dado que la eliminación de adalimumab puede llevar hasta cinco meses, la monitorización debería continuarse durante este periodo.
El tratamiento con Hurnira no debería iniciarse en pacientes con infecciones activas incluyendo infecciones crónicas o localizadas hasta que las infecciones estén controladas.
Los pacientes que desarrollen una nueva infección durante el tratamiento deberían ser estrechamente monitorizados. Suspender el medicamento si un paciente desarrolla una infección nueva grave hasta que ésta esté controlada. Los médicos deberían tener precaución en pacientes con historia de infección
recurrente o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones (inmunodeprimidos). Se han notificado infecciones graves, sepsis, e infecciones oportunistas, incluyendo muertes, con adalimumab.
Todos los pacientes se recuperaron tras recibir tratamiento antibiótico estándar. No se produjeron muertes debidas a tuberculosis durante los ensayos clínicos.
– [REACCION AUTOINMUNE]: puede dar lugar a la formación de anticuerpos autoinmunes. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
– Efectos neurológicos: Los antagonistas del TNF incluyendo adalimumab han sido asociados en raras ocasiones con exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante. Los médicos deberán considerar con precaución el uso en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes o de reciente aparición.
– Reacciones alérgicas: Excepcionalmente, se han comunicado reacciones alérgicas, incluye erupción cutánea, reacción anafiláctica y urticaria. Si aparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, se debería interrumpir inmediatamente la administración e iniciar el tratamiento apropiado.
– Inmunosupresión: En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide, no se observó evidencia de hipersensibilidad tardía, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en el recuento de células efectoras T y B y células NK, monocitos/macrófagos, y neutrófilos. Se desconoce si la exposición a adalimumab puede incrementar el riesgo de desarrollar enfermedades malignas y trastornos linfoproliferativos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– A las mujeres en edad fértil se les recomienda firmemente utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y cinco meses después de finalizado éste.
– Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas que sugieran tuberculosis (p. ej. tos persistente, debilidad/pérdida de peso, fiebre) durante o después del tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente). Esta evaluación debería incluir una historia médica detallada con antecedentes personales de tuberculosis o posible exposición previa a pacientes con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deberán realizar pruebas de detección de tuberculosis adecuadas (es decir, prueba cutánea de la tuberculina y radiografia de tórax).
Se recomienda anotar en la tarjeta de alerta para el paciente la realización de estas pruebas.
Se recuerda el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.
– Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento. Si se diagnostica tuberculosis latente, deberá iniciarse la profilaxis anti-tuberculosa apropiada, antes de comenzar el tratamiento. En esta situación, el balance beneficio/riesgo del tratamiento debería ser cuidadosamente considerado.
– El tratamiento deberá interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva o presenten un empeoramiento de los síntomas.

Interacciones

– Anakinra: La administración concomitante de etanercept (otro agente que inhibe el TNFa) y anakinra (un antagonista de la forma no glicosilada del receptor humano para la interleucina 1) se ha asociado con un incremento del riesgo de infecciones graves, un incremento del riesgo de neutropenia y sin beneficio adicional comparado con estos medicamentos por separado. La seguridad y la eficacia de anakinra usado en combinación con adalimumáb no ha sido establecida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de adalimumab y anakinra.
– Antagonistas de TNF: No hay experiencia sobre la eficacia y la seguridad en pacientes previamente tratados con otros antagonistas TNF.
– Vacunas vivas. El adalimumab puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con adalimumab.

Embarazo

En un estudio de toxicidad realizado en monos durante el desarrollo, no hubo indicios de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. No hay experiencia en el uso de adalimumab en mujeres embarazadas. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad postnatal y efectos sobre la fertilidad de adalimumab.
Debido a la inhibición del TNFalfa, administrado durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. No se recomienda la administración de adalimumab durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si adalimumab se excreta en la leche humana. Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento y al menos cinco meses de finalizado éste.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años.

Ancianos

No se han observado diferencias farmacológicas significativas con la población adulta.

Reacciones adversas

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento en los ensayos clínicos (2334 pacientes vs. placebo) debido a reacciones adversas durante la parte doble ciego y controlada con placebo fue del 6,6% para los pacientes que recibían adalimumab y 4,2% para los pacientes tratados con placebo.
– Neoplasia: (0.1-1%): Neoplasia benigna de piel
– Sistema Linfático y sangre: (1-10%): Disminución de la hemoglobina. (0.1-1%): [GRANULOCITOPENIA], aumento del tiempo de coagulación, presencia de anticuerpo antinuclear, [LEUCOPENIA], [LINFADENOPATIA], [LEUCOCITOSIS], [TROMBOPENIA], [PURPURA], [EQUIMOSIS].
– Metabólicos y nutricionales: (1-10%): [DISLIPEMIA]. (0.1-1%): [HIPERCOLESTEROLEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], aumento del [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO], [HIPERURICEMIA], [EDEMA MALEOLAR], [AUMENTO DE PESO], [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], cicatrización anormal, [HIPOPOTASEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA].
– Sistema Nervioso: (1-10%): [CEFALEA], [VERTIGO]. (0.1-1%): [PARESTESIA], [HIPERESTESIA], [NEURALGIA], [TEMBLOR], [DEPRESION], [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO], [AGITACION].
– Organos de los sentidos: (0.1-1%): [CONJUNTIVITIS], trastorno ocular, [OTITIS MEDIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [VISION BORROSA], [DEFICIT DE VITAMINA A], [DOLOR OCULAR].
– Cardiovascular: (0.1-1%): [HIPERTENSION ARTERIAL], [RUBORIZACION], [DOLOR PRECORDIAL], [MIGRAÑA].
– Respiratorio: (1-10%): [RESFRIADO COMUN], [RINITIS], [SINUSITIS], [BRONQUITIS], [TOS SECA], [NEUMONIA]. (0.1-1%): [FARINGITIS], [DISNEA], [ASMA].
– Digestivo: (1-10%): [NAUSEAS], [DIARREA], [FARINGITIS]. (0.1-1): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [ESTOMATITIS], [ESOFAGITIS], [VOMITOS], [DISPEPSIA], [ESTREÑIMIENTO], [GASTRITIS], [GASTROENTERITIS],[CANDIDIASIS], [DISFAGIA].
– Piel y anejos: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [HERPES SIMPLE]. (1-10%): alteraciones cutáneas, [HERPES ZOSTER], alteraciones de las uñas, [ICTIOSIS], [EXCESO DE SUDORACION], [ALOPECIA], [NODULOS], [DERMATITIS], [HEMATOMA] subcutáneo.
– Músculo-esquelético: (0.1-1%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [CALAMBRES MUSCULARES], [MIALGIA], [SINOVITIS].
– Urogenital: (1-10%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO]. (0.1-1%): [CANDIDIASIS GENITAL], [HEMATURIA], [CISTITIS], [MENORRAGIA], [PROTEINURIA], [INCONTINENCIA URINARIA].
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [GRIPALES, SINTOMAS], [DOLOR ABDOMINAL], [INFECCION]. (0.1-1%): [FIEBRE], alteraciones de la membrana mucosa, dolor en las extremidades, dolor de espalda, [CELULITIS], [ESCALOFRIOS], [SEPSIS]. – Reacción en el sitio de inyección: (>10%): [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION]. El 20% de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 14% de los pacientes tratados con placebo. No fue necesario discontinuar el medicamento debido a las reacciones en el sitio de inyección.
Hipersensibilidad general: (0.1-1%): [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [ANAFILAXIA].
– Infecciones: En ensayos controlados con placebo, la tasa de infección fue 1 por paciente y año en los pacientes tratados con adalimumab 0,9 por paciente y año en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de infecciones graves fue 0,04 por paciente y año en los pacientes tratados con adalimumab y 0,02 por paciente y año en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en infecciones del tracto respiratorio superior, bronquitis e infecciones del tracto urinario. La mayoria de los pacientes continuaron con el tratamiento tras resolverse la infección.
– Enfermedades malignas: Veinticuatro cánceres de piel no-melanoma y otras 30 enfermedades malignas de varios tipos fueron observados en 2334 pacientes tratados con artritis reumatoide tratados en ensayos clínicos con adalimumab durante 53 meses. Las tasas e incidencias observadas en la población estudiada fueron similares a las esperadas. SE han comunicado 2 casos de linfoma en 1380 pacientes con artritis reumatoide tratados con adalimumab, comparado con cero caso de los tratados con placebo.
– Autoanticuerpos: En ensayos controlados, el 12,6% de los pacientes tratados con adalimumab y el 7,3% de los pacientes tratados con placebo que tuvieron títulos de anticuemos anti-nucleares basales negativos
reportaron títulos positivos en la semana 24. Un paciente de los 2334 tratados desarrolló signos clínicos que sugerían un síndrome similar al lupus de reciente aparición. El paciente mejoró tras discontinuar el tratamniento.

Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este mnedicamnento no debe mezclarse con otros.

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2 y 8º C (en nevera). No congelar.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2004.