Acción y mecanismo

– [ANTICANCEROSO], [INHIBIDOR DE LA TIROSINA CINASA]. El imatinib es un inhibidor potente y selectivo de las tisorina cinasas codificadas por el gen abl, incluyendo también las derivadas del bcr/abl (presente en el cromosoma Filadelfia). La principal consecuencia de ello es la inhibición selectiva de la proliferación y la inducción de la apoptosis de las células Ph1-positivas. Imatinib es también un potente inhibidor del receptor tirosina cinasa para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) y del factor de células troncales (FCT).

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La biodisponibilidad absoluta media para la formulación de cápsulas es del 98%. Hubo una elevada variabilidad entre pacientes en las AUC de los niveles plasmáticos de imatinib después de una dosis oral.
Alimentos: Durante una comida rica en grasas, la tasa de absorción de imatinib se redujo mínimamente (11% de reducción en Cmax y prolongación de tmáx de 1,5 h), con una pequeña reducción del AUC (7,4°%) comparado con condiciones en ayunas. No se ha investigado el efecto de la cirugía gastrointestinal previa sobre la absorción del fármaco.
– Distribución: la unión a proteínas plasmáticas fue de aproximadamente el 95%, principalmente a albúmina y a alfa-ácido-glucoproteína, con baja unión a lipoproteínas.
– Metabolismo: El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de piperazina, con potencia similar a la del compuesto inicial. La AUC plasmática para el metabolito fue de sólo el 16% de la AUC del imatinib. El CYP3A4 fue el principal enzima humano del P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. De una serie de medicaciones concomitantes (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V) sólo eritromicina y fluconazol mostraron inhibición del metabolismo de imatinib con posible relevancia clínica. In vitro imatinib mostró ser un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYPA4/5; no obstante los resultados no registraron una inhibición del metabolismo del paclitaxel, así mismo tampoco se espera una interacción en la administración conjunta de 5-fluorouracilo.
– Eliminación: el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y orina (13% de la dosis). Imatinib inalterado alcanza el 25 % de la dosis (5% orina, 20% heces), siendo el resto metabolitos.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Pacientes con GIST: en estos pacientes la exposición en el estado estacionario fue 1,5 veces superior a la observada en los pacientes con LMC a la misma dosis (400 mg al día). En base al análisis farmacocinético poblacional preliminar en pacientes con GIST, se hallaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que presentaban una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. Los bajos valores de albúmina causaron un aclaramiento reducido y los niveles elevados de leucocitos dieron lugar a una reducción del aclaramiento plasmático. No obstante, estas asociaciones no resultan suficientemente pronunciadas para garantizar un ajuste de la dosis. En esta población de pacientes la presencia de metástasis hepáticas podría conducir potencialmente a una insuficiencia hepática y a una disminución del metabolismo.
– Pacientes con LMC: En base al análisis farmacocinético de la población en pacientes con LMC, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes > 65 años). No se cree que este cambio sea clínicamente significativo. El efecto del peso en el aclaramiento de imatinib es tal que para un paciente que pese 50 kg el aclaramiento medio esperado es de 8,51/li, mientras que en un paciente que pese 100 kg el aclaramiento aumentará hasta 11,81/h. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar un ajuste de dosis en base al peso. El sexo no afecta la cinética de imatinib.
– Niños: al igual que en los pacientes adultos, en los pacientes pediátricos de un estudio en fase I, imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral. La dosificación en niños de 260 y 340 mg/m2 alcanzó una exposición similar a las dosis de 400 y 600 mg en pacientes adultos, respectivamente. La comparación de la AUC en el día 8 y en el día 1 al nivel de dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de 1,7 veces del fármaco tras la dosificación repetida una vez al día.
– Disfunción orgánica: Imatinib y sus metabolitos no se excretan en una proporción significativa por vía renal. La exposición a imatinib puede esperarse que aumente si existe disfunción hepática. Debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática.

Indicaciones

– [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA]. Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica y cromosoma Filadelfia positivo (LMC Ph+) (bcr-abl), tanto aquellos de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea, como aquellos en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón alfa, en fase acelerada o en crisis blástica.
– [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA]. Tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia. También está indicado en monoterapia para estos pacientes LLA Ph+ refractarios o con recaídas.
– [ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS] o síndromes mielodisplásicos (SMP/SMD). Tratamiento de pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos o mieloproliferativos asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).
– SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO. Tratamiento de pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA (LEC) con reordenación de FIP1L1-FCDP-R alfa.
– [TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL]. Tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos.
– DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS. Tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable, y de pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* LMC:
a) Fase crónica (definida por blastos en sangre y médula ósea < 15%, basófilos en sangre periférica < 20% y plaquetas > 100 millones/ml): 400 mg/24 horas.
b) Fase acelerada (definida por blastos en sangre o médula ósea 15-29%, blastos más promielocitos en sangre o médula ósea = o > al 30% siempre que los blastos sean menores al 30%, basófilos en sangre periférica = o > al 20% o plaquetas < 100 millones/ml no relacionados con el tratamiento): 600 mg/24 horas.
c) Crisis blástica (definida por blastos en sangre o médula ósea = o > 30% o enfermedad extramedular diferente a la hepatoesplenomegalia): 600 mg/24 horas.
En ensayos clínicos el tratamiento se continuó hasta que progresó la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento después de conseguir una respuesta citogenética completa.
En determinadas situaciones puede ser necesario proceder a un aumento de la dosis desde 400 mg/24 horas a 600-800 mg/24 horas o desde 600 mg/24 horas a 800 mg/24 horas, siempre que no se produzcan reacciones adversas severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia. Estas situaciones en las que está justificado el aumento de la dosis son las siguientes:
a) Pacientes en los que se produzca una progresión de la enfermedad.
b) Pacientes en los que no se consiga una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento.
c) Pacientes en los que en los que no se consiga una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento.
d) Pacientes en los que se produzca una pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente.
La dosis de 800 mg/24 horas debe administrarse como 400 mg/12 horas.
* LLA Ph+: 600 mg/24 horas, tanto para los pacientes con LLA Ph+ de reciente diagnóstico en asociación con otros quimioterápicos, como en monoterapia en pacientes refractarios o con recaídas. La duración del tratamiento puede variar con el programa de tratamiento seleccionado, pero generalmente las exposiciones más prolongadas muestran mejores resultados.
* SMP/SMD: 400 mg/24 horas. En ensayos clínicos se ha continuado el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, con una duración media de 47 meses (24 días-60 meses).
* SHE/LEC: 100 mg/24 horas. En caso de respuesta insuficiente al tratamiento y ausencia de reacciones adversas se puede valorar el aumento de la posología de 100 mg/24 horas a 400 mg/24 horas.
* GIST: 400 mg/24 horas.
Existen datos muy limitados sobre los efectos que tiene aumentar la dosis desde 400 mg/24 horas a 600-800 mg/24 horas en pacientes que muestran progresión con la primera de las dosis.
En ensayos clínicos el tratamiento se continuó hasta que progresó la enfermedad, con una duración media de 7 meses (7 días a 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento después de conseguir una respuesta.
Actualmente no se dispone de datos basados en una resección gastrointestinal previa que apoyen las recomendaciones posológicas específicas para pacientes con GIST. El 98% de los pacientes estudiados en ensayos clínicos habían sido sometidos a una resección previa. Para todos los pacientes estudiados había transcurrido un intervalo mínimo de dos semanas entre la resección y la administración de la primera dosis de imatinib. No obstante, no se pueden hacer recomendaciones adicionales basadas en este estudio.
* DFSP: 800 mg/24 horas.
– Niños, oral:
* LMC: Se recomienda proceder a la dosificación en niños basándose en la superficie corporal (mg/m2). Se recomienda una dosis de 340 mg/m2/24 horas en niños con LMC en fase crónica o en fases avanzadas, siempre que no se supere la dosis máxima de 800 mg/24 horas.
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños menores de 2 años.
En determinadas situaciones puede ser necesario proceder a un aumento de la dosis desde 340 mg/m2/24 horas a 570 mg/m2/24 horas, siempre que no se supere la dosis máxima de 800 mg/24 horas y no se produzcan reacciones adversas severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia. Estas situaciones en las que está justificado el aumento de la dosis son las mismas que en el caso de pacientes adultos.
La experiencia clínica de imatinib en niños y adolescentes menores de 18 años es limitada en LLA Ph+ y muy limitada en SMP/SMD y DFSP. No existe experiencia clínica en niños y adolescentes menores de 18 años con GIST o SHE/LEC.
Reajustes de la dosis motivados por reacciones adversas:
– Reacciones adversas no hematológicas: En caso de aparecer una reacción adversa no hematológica severa, se recomienda interrumpir el tratamiento hasta que se resuelva. Después, el tratamiento podrá reiniciarse en función de la severidad inicial de la reacción adversa.
Si se producen aumentos de los niveles de bilirrubina o transaminasas hepáticas superiores respectivamente a 3 ó 5 veces los límites superiores normales institucionales (LSNI), se recomienda interrumpir el tratamiento hasta que los niveles de bilirrubina vuelvan a valores inferiores a 1,5 veces el LSNI y los de transaminasas a valores inferiores a 2,5 veces el LSNI. Una vez vuelto a estos niveles, se puede reiniciar el imatinib reduciendo la dosis diaria en adultos de 400 mg a 300 mg, de 600 mg/ a 400 mg y de 800 mg a 600 mg, y en niños de 340 mg/m2 a 260 mg/m2.
– Reacciones adversas hematológicas: En pacientes con neutropenia y/o trombocitopenia severa, se recomienda reducir la dosis o suspender el tratamiento en función del recuente absoluto de neutrófilos (RAN), tal y como se recoge a continuación:
* SHE/LEC (dosis inicial de 100 mg/24 horas), con RAN < 1 millón/ml y/o plaquetas < 50 millones/ml: Se recomienda interrumpir el imatinib hasta que RAN > a 1,5 millones/ml y plaquetas > a 75 millones/ml, reiniciando el tratamiento a continuación con la dosis previa de imatinib.
* LMC en fase crónica, SMP/SMD, GIST (dosis inicial de 400 mg/24 horas) o SHE/LEC (a dosis de 400 mg/24 horas), con RAN < 1 millón/ml y/o plaquetas < 50 millones/ml: Se recomienda interrumpir el imatinib hasta que RAN > a 1,5 millones/ml y plaquetas > a 75 millones/ml, reiniciando el tratamiento a continuación con la dosis previa de imatinib.
Si volviera a aparecer la neutropenia y/o trombocitopenia, se recomienda seguir los pasos anteriores y al reiniciar el tratamiento con imatinib, utilizar una dosis de 300 mg/24 horas.
* LMC en fase acelerada o crisis blástica y LLA Ph+ (dosis inicial de 600 mg/24 horas), con RAN < 0,5 millones/ml y/o plaquetas < 10 millones/ml, siempre que ocurra al menos después de un mes de tratamiento: Se recomienda comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia mediante aspirado de médula ósea o biopsia. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia se debe reducir la dosis de imatinib a 400 mg/24 horas. Si la citopenia persiste durante 2 semanas se volverá a reducir la dosis a 300 mg/24 horas. Si persiste durante 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, se recomienda interrumpir el imatinib hasta que RAN > 1 millón/ml y plaquetas > 20 millones/ml, reiniciando el tratamiento con dosis de imatinib de 300 mg/24 horas.
* LMC pediátrica en fase acelerada o crisis blástica (dosis inicial 340 mg/m2/24 horas), con RAN < 0,5 millones/ml y/o plaquetas < 10 millones/ml, siempre que ocurra al menos después de un mes de tratamiento: Se recomienda comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia mediante aspirado de médula ósea o biopsia. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia se debe reducir la dosis de imatinib a 260 mg/m2/24 horas. Si la citopenia persiste durante 2 semanas se volverá a reducir la dosis a 200 mg/m2/24 horas. Si persiste durante 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, se recomienda interrumpir el imatinib hasta que RAN > 1 millón/ml y plaquetas > 20 millones/ml, reiniciando el tratamiento con dosis de imatinib de 200 mg/m2/24 horas.
* DFSP (dosis de 800 mg/24 horas), con RAN < 1 millón/ml y/o plaquetas < 50 millones/ml: Se recomienda interrumpir el imatinib hasta que RAN > a 1,5 millones/ml y plaquetas > a 75 millones/ml, reiniciando el tratamiento a continuación con 600 mg/24 horas de imatinib.
Si volviera a aparecer la neutropenia y/o trombocitopenia, se recomienda seguir los pasos anteriores y al reiniciar el tratamiento con imatinib, utilizar una dosis de 400 mg/24 horas.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr entre 20-59 ml/minuto) deberán iniciar el tratamiento con 400 mg/24 horas; los pacientes con insuficiencia renal grave o sometidos a hemodiálisis (CLcr < 20 ml/minuto) deberán iniciar el tratamiento también con 400 mg/24 horas, pero extremando las precauciones. La dosis podrá reducirse en caso de que no sea bien tolerada, o aumentarse si se observa falta de eficacia.
– Insuficiencia hepática: Se recomienda no superar 400 mg/24 horas. La dosis podrá reducirse en caso de que no sea bien tolerada.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar los comprimidos con alimentos y un gran vaso de agua para reducir el riesgo de irritaciones gastrointestinales. En caso de administrarse dosis de 800 mg/24 horas, se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas por la mañana y por la noche. Al administrar el imatinib en niños, puede ser aconsejable dividir la dosis también en dos tomas.
Si el paciente no puede ingerir los comprimidos, éstos se pueden dispersar en un vaso de agua mineral o de zumo de manzana, removiendo a continuación con una cucharilla. Se recomienda dispersar los comprimidos de 100 mg en 50 ml de líquido y los de 400 mg en 200 ml. La suspensión deberá ingerirse inmediatamente después de la disgregación de los comprimidos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA RENAL]: El metabolismo es principalmente hepático, y sólo un 13 % de la excreción es a través de los riñones. Actualmente no existen ensayos clínicos en pacientes con disfunción hepática o renal. No debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática severa a menos que sea claramente necesario. En estos casos deben monitorizarse cuidadosamente los recuentos en sangre periférica y los enzimas hepáticos.
– [AUMENTO DE PESO]: Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis) en aproximadamente 1-2% de los pacientes tratados, por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberá estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte. En los ensayos clínicos, hubo un aumento de la incidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con una historia previa de enfermedad cardíaca.
– Pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. El tratamiento de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias está probablemente relacionada con la fase de la enfermedad que se esté tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento puede ser interrumpido o la dosis reducida, tal como se recomienda en el apartado (Posología).
La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente. No se excreta por vía renal en una cantidad significativa (13%).

Interacciones

Farmacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imantinib:
– Inhibidores del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (ketoconazol, itraconaazol, eritromicina, claritromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones del imantinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imantiniv (la Cmax y AUC aumentaron en un 26% y 40% respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administrado conjuntamente con una dosis del ketoconazol. Deberá tenerse precaución cuando se administre con este tipo de fármacos.
Farmacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imantinib:
– Inductores de la actividad del CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, hypericum perforatum): podrían aumentar el metabolismo y reducir las concentraciones plasmáticas de imantinib aumentando el riesgo de fallo terapéutico del imantinib. El tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de imantinib, representa una reducción en la Cmax y AUC de al menos el 54 % y 74 % de los valores respectivos sin el tratamiento con rifampicina. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente de la CYP3A4 e imantinib.
Fármacos a los que imantinib puede alterar su concentración plasmática:
– Simvastatina, ciclosporina, pimozida, paracetamol: el imantinib aumenta la Cmax y AUC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica que imantinib inhibe este citocromo. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (ciclosporina o pimozida) y los pacientes deben ser advertidos para que eviten o restrinjan el uso de fármacos con o sin receta que contengan paracetamol.
– Otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridona, bloqueantes de los canales de calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc): imantinib puede aumentar la concentración plasmática de estos fármacos.
– Warfarina: los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar ya que la warfarina se metaboliza mediante CYP2C9.

Lactancia

Se ignora si el imantinib se excreta en la leche en humanos. En animales, imantinib y/o sus metabolitos se excretaron de forma extensa en la leche, se recomienda, por tanto, suspender la lactancia materna con la administración de este medicamento.

Niños

No existe experiencia en el uso de imantinib en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en la población pediátrica con LMC se limita a 14 pacientes con LMC en fase crónica y a 4 pacientes con LMC en crisis blástica. Uso no recomendado en niños menores e 3 años.

Ancianos

No se ha estudiado la farmacocinética de imantinib específicamente en personas de edad avanzada. En los ensayos clínicos en pacientes adultos, que incluyeron más de un 20 % de pacientes de 65 años o mayores, no se han observado diferencias significativas en la farmacocinética relacionadas con la edad. No es necesaria una recomendación específica de dosis en pacientes de edad avanzada.

Efectos sobre la conducción

Aunque no se han recibido notificaciones específicas, los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con imatinib pueden ocasionar mareos o visión borrosa. Por lo tanto, debe recomendarse precaución cuando se conduzca un coche o se utilice maquinaria.

Reacciones adversas

Los pacientes en fases avanzadas de LMC o GIST malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede hacer difícil la atribución de causalidad de los efectos adversos, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosas medicaiones.
En los ensayos clínicos la interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas relacionadas con el fármaco se observó sólo en el 1% de los pacientes en fase crónica, el 2% de los pacientes en fase acelerada y el 5% de los pacientes en crisis blástica. En GIST el 3% de los pacientes interrumpió la medicación del estudio debido a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco.
Las reacciones adversas en pacientes con LMC y GIST fueron similares con dos excepciones. Se observó más mielosupresión en pacientes con LMC que con GIST, lo que probablemente sead debido a la enfermedad subyacente. En el ensayo clínico de GIST, 7 (5%) pacientes presentaron Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) de grado 3/4: hemorragias gastrointestinales (3 pacientes), hemorragias intra-tumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal podría haber sido la causa de las hemorragias gastrointestinales. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales podrían ser graves y en ocasiones fatales.
Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas más comúnmente (> o = 10%) fueron leves: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción. Un hallazgo común en todos los estudios fueron los edemas superficiales, siendo descritos principalmente como edemas periorbitales o de los miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de soporte o reduciendo la dosis.
Diversos efectos adversos tales como efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos de forma conjunta como “retención de líquidos”. Estos efectos pueden normalmente ser tratados interrumpiendo el tratamiento con imantinib, administrando diuréticos u otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunos de estos efectos pueden ser graves o comportar riesgo para la vida. Un paciente con crisis blástica murió con una historia clínica compleja de efusión pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallo renal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron hallazgos especiales con respecto a la seguridad.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), nada frecuentes (>1/1.000, < 1/100).
– Infecciones e infestaciones: Nada frecuentes: [SEPSIS], [NEUMONIA], [HERPES SIMPLE], [HERPES ZOSTER], [INFECCIONES RESPIRATORIAS] del tracto superior, [GASTROENTERITIS].
– Sanguíneas: Muy frecuentes: [NEUTROPENIA] Neutropenia, [TROMBOPENIA] trombocitopenia, [ANEMIA] anemia. Frecuentes: [NEUTROPENIA] febril. Nada frecuentes: [PANCITOPENIA], [DEPRESION MEDULAR].
– Metabolismo y nutrición: Frecuentes: [ANOREXIA]. Nada frecuentes: [DESHIDRATACION], [HIPERURICEMIA], [HIPONATREMIA], [AUMENTO DEL APETITO], [GOTA],[HIPOFOSFATEMIA]. Raras: [HIPERPOTASEMIA], [HIPONATREMIA].
– Psiquiátricos: Nada frecuentes: [DEPRESION], [ANSIEDAD], [REDUCCION DE LA LIBIDO].
– Sistema nervioso: Muy frecuentes: [CEFALEA]. Frecuentes: [MAREO], [TRASTORNOS DEL GUSTO] alteraciones del gusto, [PARESTESIA] parestesia, [INSOMNIO] insomnio. Nada frecuentes: [HEMORRAGIA CEREBRAL], [SINCOPE], [NEUROPATIA PERIFERICA], [HIPOESTESIA], [SOMNOLENCIA], [MIGRAÑA], [AMNESIA]. Raras: [EDEMA CEREBRAL], [HIPERTENSION INTRACRANEAL].
– Oculares: Frecuentes: [CONJUNTIVITIS], [LAGRIMEO], [VISION BORROSA]. Nada frecuentes: [IRRITACION OCULAR], [HEMORRAGIA SUBCONJUNTIVAL], [SEQUEDAD DE OJOS],. Raras: [EDEMA MACULAR], [EDEMA PAPILAR], [HEMORRAGIA RETINIANA].
– Auditivos y laberínticos: Nada frecuentes: [VERTIGO], [TINNITUS].
– Cardíacos: Nada frecuentes: [INSUFICIENCIA CARDIACA], [EDEMA PULMONAR], [TAQUICARDIA].
– Vasculares: Nada frecuentes: [HEMATOMA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION], [SOFOCOS], enfriamiento periférico.
– Respiratorios, torácicos y mediastínicos. Frecuentes: [EPISTAXIS], [DISNEA]. Nada frecuentes: [DERRAME PLEURAL], [TOS], dolor laringeofaringeo.
– Gastrointestinales: Muy frecuentes: [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL]. Frecuentes: [DISTENSION ABDOMINAL], [FLATULENCIA], [ESTREÑIMIENTO], [REFLUJO GASTROESOFAGICO], [ULCERA BUCAL]. Nada frecuentes: [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [MELENA], [ASCITIS], [ULCERA GASTRICA], [GASTRITIS], [FLATULENCIA], [SEQUEDAD DE BOCA]. Raras: [COLITIS].
– Hepatobiliares: Frecuentes: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. Nada frecuentes: [ICTERICIA], [HEPATITIS], [HIPERBILIRRUBINEMIA]. Raras: [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– Tejido de la piel y subcutáneos: Muy frecuentes: [DERMATITIS], edema periorbital, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Frecuentes: Edema facial, [EDEMA PALPEBRAL], [PRURITO], [ERITEMA], [SEQUEDAD DE PIEL], [ALOPECIA], [EXCESO DE SUDORACION] nocturna. Nada frecuentes: [PETEQUIAS], [CONTUSION], aumento de la sudoración, [URTICARIA], [ONICOLISIS], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [PURPURA], hipotricosis, quelitis, [HIPERPIGMENTACION CUTANEA], [VITILIGO], [PSORIASIS], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], erupciones bulbosas. Raras: [ANGIOEDEMA], erupciones vesiculares, [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON]..
– Musculoesqueléticos, del tejido conectivo óseos. Muy frecuentes: [ESPASMO MUSCULAR] y [CALAMBRES MUSCULARES], dolor musculoesquelético. Frecuentes: [ARTRITIS]. Nada frecuentes: [CIATICA], [RIGIDEZ ARTICULAR], [RIGIDEZ MUSCULAR].
– Renales y urinarios: Nada frecuentes: [INSUFICIENCIA RENAL], dolor renal, [MICCION IMPERIOSA], [HEMATURIA].
– Sistema reproductor y de la mama. Nada frecuentes: [GINECOMASTIA], aumento del tamaño de las mamas, edema de escroto, [MENORRAGIA], [MASTALGIA], [IMPOTENCIA SEXUAL].
– Generales y condiciones en el punto de administración: Muy frecuentes: [ASTENIA]. Frecuentes: [GOLPE DE CALOR], [MIASTENIA], [ESCALOFRIOS]. Nada frecuentes: [MALESTAR GENERAL], [HEMORRAGIA]. Raras: [EDEMA].
– Investigaciones: Frecuentes: [AUMENTO DE PESO]. Nada frecuentes: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [PERDIDA DE PESO], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA].
Anormalidades en las pruebas de laboratorio: En todos los estudios se han observado citopenias, particularmente neutropenia y trombopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas >_ 750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad, la frecuencia de neutropenias (RAN < 1,0 x 109/1) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/1) de grado 3 ó 4, siendo entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (58-62% y 42-58% para neutropenia y trombopenia, respectivamente) comparado con la LMC en fase crónica (14% neutropenia y 7% trombopenia). Se observó neutropenia (RAN < 0,5 x 10(9)/1) y trombopenia (recuento de plaquetas < 10 x 10(9)/1) de grado 4 en el 2% y en menos del 1% respectivamente, de los pacientes de LMC en fase crónica. La mediana de la duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos efectos normalmente pueden ser tratados con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con Glivec, pero en casos raros puede llevar al cese definitivo del tratamiento.
En pacientes con GIST se informó de anemias de grado 3 y 4 en el 3,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, que pueden estar relacionadas con las hemorragias gastrointestinales o intratumorales al menos en alguno de estos casos. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 4,1 % y 3,4 % de los pacientes, respectivamente y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. El descenso de los leucocitos y recuento de neutrófilos tuvo lugar principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, permaneciendo después los valores relativamente estables.
Bioquímica: La elevación severa de las transaminasas o de la bilirrubina no fue nada frecuente (< 4% de los pacientes) y normalmente se trató con reducción de dosis o interrupción del tratamiento (la mediana de la duración de estos episodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 0,5% de los pacientes el tratam

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2003.