Acción y mecanismo

– [INMUNOSUPRESOR]. Azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). Es rápidamente metabolizada “in vivo” a 6-MP y una porción a metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en numerosos tioanálogos de las purinas, incluyendo su principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de un individuo a otro. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares. Independientemente de si se administra directamente o procede de la degradación “in vivo” de la azatioprina, la 6-MP se elimina fundamentalmente en forma de metabolito oxidado e inactivo, el ácido tioúrico.
La oxidación se lleva a cabo por la Xantino Oxidasa, una enzima que se inhibe por el alopurinol. La actividad de la porción metilnitroimidazólica no ha sido definida hasta el momento. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina, tal y como se observa comparándola con la de la 6-MP. La determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o de 6-MP no poseen valor pronóstico en cuanto a efectividad o toxicidad de estos compuestos.
Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis:
1. La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.
2. El posible bloqueo de grupos -SH mediante alquilación.
3. La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
4. El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.
Como consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, por parte de los metabolitos activos, de alcanzar un nivel umbral en el interior de los leucocitos, el efecto puede no ser evidente hasta transcurridos semanas o meses de tratamiento.

Indicaciones

– [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS]: asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado en el aumento de la supervivencia de los trasplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de trasplante renal.
– [HEPATITIS CRONICA] activa autoinmune
– [ARTRITIS REUMATOIDE] grave.
– [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO].
– [DERMATOMICOSIS].
– [POLIMIOSISTIS].
– [PENFIGO] vulgar.
– [POLIARTERITIS NUDOSA].
– [ANEMIA HEMOLITICA] autoinmune.
-[PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA].
– [IMPETIGO] gangrenoso.
– [ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL] de moderada a grave: [ENFERMEDAD DE CROHN], [COLITIS ULCEROSA].
– [ESCLEROSIS MULTIPLE] recurrente-remitente clínicamente definida.
– Está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados

Posología

Adultos y niños:
– Dosis en trasplantes: dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, suele administrarse una dosis inicial de hasta 5 mg/kg/día por vía intravenosa u oral durante el primer día de la terapia.
Manteniento: rango de 1-4 mg/kg/día, por vía oral, y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica.
Solamente cuando la vía oral sea impracticable, se administrará una dosis de mantenimiento de 1-2,5 mg/Kg/día por vía intravenosa.
El tratamiento debe mantenerse indefinidamente, aunque sólo se precisen dosis bajas, a no ser que aparezca una contraindicación. La interrupción del tratamiento, incluso después de varios años, supone un elevado riesgo de rechazo en las semanas siguientes.
– Enfermedad Inflamatoria Intestinal: 2-3 mg/kg/día y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Se recomienda una duración del tratamiento de al menos 12 meses, teniendo en cuenta que la respuesta puede no ser clínicamente aparente hasta 3-4 meses después de iniciado el mismo.
– Esclerosis Múltiple: 2,5 mg/kg/día administrada en una a tres tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar conclusiones sobre los resultados del tratamiento. Si el tratamiento es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada del mismo después de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad. La continuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de terapia continuada ya que el posible riesgo de carcinogenicidad aumenta a partir de los 10 años de tratamiento continuado.
– Dosis en otros procesos: la dosis y la duración del tratamiento variarán de acuerdo con la enfermedad, su gravedad y la respuesta clínica obtenida. Esta puede no ser evidente hasta después de algunos días e incluso semanas o meses de iniciarse el tratamiento.
Para la mayoría de las enfermedades la dosis inicial es de 2-2,5 mg/kg/día por vía oral que deberá ser ajustada, dentro de estos límites dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia hematológica.
– Hepatitis crónica activa: 1-1,5 mg/kg/día por vía oral.
– Insuficiencia renal y/o hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, las dosis debe ser la más baja posible dentro del rango normal.
– Ancianos: experiencia limitada. Aunque los datos disponibles no evidencian una mayor incidencia de efectos secundarios en este tipo de población, se recomienda el uso de las dosis más bajas dentro del rango normal.
– Normas para la correcta administración: Oral: Los comprimidos no deben ser divididos, deben ser ingeridos enteros y administrarse con alimentos para evitar molestias gastrointestinales
Parenteral: vía intravenosa cuando la vía oral no sea posible. Debe ser suspendida tan pronto como la terapia oral sea tolerada.
Cuando se reconstituye directamente, la solución es muy irritante, pH 10-12. Cuando la solución reconstituida se diluye, tal como se indica en el apartado de Instrucciones de uso/manipulación, el pH de la solución resultante están dentro del rango 8,0 a 9,5 (a mayor dilución, más bajo será el pH).
Cuando no se pueda hacer la dilución, el contenido del vial deberá disolverse en no menos de 5 ml de agua para inyectables. Esta solución es muy alcalina e irritante, con lo que se recomienda inyectarla muy lentamente (no menos de 1 minuto) y a continuación inyectar al menos 50 ml de solución salina fisiológica o glucosada al 5%.
Se han de tomar las debidas precauciones para evitar inyecciones perivenosas, las cuales producirían daño tisular.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al medicamento. En personas con hipersensibilidad a 6-mercaptopurina (6-MP) está igualmente contraindicado, ya que es muy probable que presenten hipersensibilidad a azatioprina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: la toxicidad puede verse incrementada en presencia de insuficiencia renal, pero estudios controlados no apoyan esta sugerencia.
No obstante, se recomienda que las dosis utilizadas sean las más bajas dentro del rango normal de uso y que las respuestas hematológicas sean cuidadosamente monitorizadas. Si ocurrieran desórdenes hematológicos, la dosis debe ser reducida.
Debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción hepática, y se deben realizar recuentos sanguíneos regulares así como, pruebas funcionales hepáticas. En tales pacientes el metabolismo puede estar alterado, y las dosis deben ser reducidas a las más bajas dentro del rango normal de uso. Si se originan trastornos hepáticos o hematológicos, se debe reducir la dosis.
– [SINDROME DE LESCH-NYHAN]: Una evidencia limitada sugiere que no es beneficioso en pacientes con déficit de la Hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa (Síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado que en estos pacientes el metabolismo de la azatioprina es anormal, no se considera prudente el uso de este fármaco.
– Mutagenicidad: Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres. Es difícil valorar el papel de azatiprina en el desarrollo de estas anomalías. Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos. Excepto en casos extremadamente raros, no se han observado evidencias físicas de las anomalías. La azatioprina asociada a luz del espectro ultravioleta ha demostrado poseer un efecto lítico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina por diversos trastornos.
– Carcinogenicidad: No existe evidencia clara de que, a dosis terapéuticas, sea oncogénico en el hombre, pero este aspecto permanece aún por resolver. El riesgo de desarrollar linfomas post-trasplantes se incrementa en pacientes que han recibido un tratamiento agresivo con fármacos inmunosupresores, por lo que tales terapias deben mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, comparado con la población general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia enfermedad. Se ha informado de un incremento en la incidencia de cáncer de piel en trasplantados renales en comparación con la población general, lo cual puede estar asociado, en parte, con la terapia inmunosupresora.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

– Se debe instruir a los pacientes que reciben IMUREL en comunicar cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados o hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
– Monitorización:Es aconsejable que durante las primeras 8 semanas de terapia, se hagan recuentos sanguíneos, incluyendo plaquetas, semanales o más frecuentes si se usan dosis altas o si se trata de pacientes con graves problemas renales y/o hepáticos o de ancianos. La frecuencia del recuento puede irse reduciendo según se avanza en la terapia, aunque se sigue recomendando un recuento sanguíneo mensual o al menos a intervalos no mayores de 3 meses.
– Mediante la monitorización de la actividad de la Tio Purina Metil Transferasa (TPMT), una enzima del ciclo de metabolización de las purinas, pueden identificarse pacientes en riesgo de mielosupresión (baja actividad TPMT) o aquellos en los que las dosis estándar son sub-terapéuticas (elevada actividad TPMT)
– Los individuos con déficit hereditario de la enzima TPMT (0,3% de la población) manifiestan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor de la azatioprina y son tendentes a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio de tratamiento. Este problema podría verse agravado por la asociación de con fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina.

Interacciones

Existen evidencias clínicas de interacción con los siguientes medicamentos:
– Alopurinol: posible aumento de la acción y/o toxicidad de azatioprina, por disminución de su metabolismo.
– Anticoagulantes orales: disminución del efecto anticoagulante por posible antagonismo de su efecto.
– Antineoplásicos (ciclofosfamida, doxorrubicina): puede potenciarse la toxicidad hepática.
– IECA (captoprilo, enalaprilo): puede producirse una potenciación de la toxicidad. No se ha establecido el mecanismo. Existe un caso que sugiere que se pueden desarrollar anomalías hematológicas con captoprilo.
– Miorrelajantes musculares no despolarizantes: posible inhibición del efecto bloqueante neuromuscular por aumento de los niveles de AMPc, provocado por azatioprina.
– Roxitromicina: aumento de los niveles plasmáticos de roxitromicina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por inhibición de su metabolismo hepático.
– Sulfametoxazol+trimetoprim: posible potenciación mutua de la toxicidad, con aparición de neutropenia, trombocitopenia, etc.
– No administrar simultáneamente con quimioterapia inmunodepresora o después de radioterapia.
– Cimetidina, indometacina: se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina pueden tener efectos mielosupresores, que pueden verse incrementados por azatioprina.
– Aminosalicilatos:Puesto que existe evidencia “in vitro” de que los derivados de aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT, deberían administrarse con precaución en pacientes en tratamiento concomitante con azatioprina.
– Furosemida: furosemida altera “in vitro” el metabolismo de la azatioprina por el tejido hepático humano. Se desconoce su significación clínica.
– Vacunas vivas. La azatioprina puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con azatioprina.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en conejos y ratones, utilizando dosis similares a las terapéuticas humanas han registrado efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. La azatioprina, especialmente durante el primer trimestre, puede afectar a la cinética celular pudiendo producir teóricamente mutagenicidad o teratogencidad. Se han descrito escasas anomalías inmunológicas (linfopenia, disminución de las concentraciones de IgG e IgM, infección por citomegalovirus y disminución de la sombra tímica, en un lactante cuya madre recibía el fármaco y en el que la mayoría de estos parámetros se normalizó a los 10 semanas, y otro caso de pantcitopenia e inmunodeficiencia grave) y otras anomalías (polidactilia preaxial en un lactante cuya madre fue tratada con azatioprina y prednisona, así como mielomeningocele, caderas dislocadas bilaterales y talipes equinovaro bilateral en un lactante cuyo padre fue tratado con azatioprina). El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda informar a la paciente de los posibles riesgos para el feto en caso de que sea inevitable la utilización durante el embarazo o en caso de que surja el embarazo durante el tratamiento. Se recomienda anticoncepción en mujeres en edad fértil.

Lactancia

La azatioprina y sus metabolitos son excretados en leche materna en bajas concentraciones. A causa del potencial de efectos adversos graves (especialmente tumorigenicidad) en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración del fármaco.

Niños

Aunque la seguridad y eficacia no han sido completamente establecidas en este grupo de edad, la azatioprina se ha utilizado con éxito y no se han descrito problemas que limiten el uso en niños. Uso aceptado.

Ancianos

Aunque la seguridad y eficacia no han sido completamente establecidas en este grupo de edad, no se han descrito problemas que limiten el uso en ancianos. Uso aceptado.

Reacciones adversas

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: (2%) incluyendo, malestar, [MAREO], [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], [FIEBRE], entumecimiento, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], trastornos renales e [HIPOTENSION]. El abandono inmediato de la azatioprina y la instauración de medidas de soporte circulatorio, cuando fueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos.
– Sanguíneas: (2%) [DEPRESION MEDULAR], reversible y dosis-dependiente, expresada habitualmente como [LEUCOPENIA], aunque también es posible su aparición en forma de [ANEMIA] o [TROMBOPENIA]. Incrementos dosis-dependientes en el Volumen Corpuscular Medio (VCM) y la Hemoglobina Corpuscular Media (HCM). También se han demostrado cambios megaloblásticos en médula ósea, aunque son muy raras la [ANEMIA MEGALOBLASTICA] y la hipoplasia eritroide.
La asociación con alopurinol sin la consiguiente reducción en las dosis del primero conduce a una supresión de médula ósea y a pancitopenia.
– Susceptibilidad a sufrir [INFECCION]: los receptores de trasplantes en tratamiento con azatiprina y esteroides han mostrado una susceptibilidad aumentada a infecciones virales, bacterianas y micóticas (7,4%), afectando tanto a piel como a otros sistemas. La utilización en otras patologías no parece aumentar la susceptibilidad a padecer infecciones.
– Gastrointestinales: Excepcionalmente, [NAUSEAS]. Esta situación puede evitarse administrando los comprimidos después de las comidas.
En pacientes trasplantados en terapia inmunosupresora se han descrito graves complicaciones, incluyendo [COLITIS], [DIVERTICULITIS] y [PERFORACION INTESTINAL]. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida, y las altas dosis de esteroides podrían estar implicadas. En pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal se ha informado de la aparición de diarrea grave, recurrente con la reintroducción. La posibilidad de que el agravamiento del cuadro pueda estar relacionado con el fármaco debe ser tenido en consideración durante el tratamiento de estos pacientes.
[PANCREATITIS] (3,3%), especialmente en trasplantados renales y aquellos diagnosticados de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque la reintroducción ha confirmado la relación con azatioprina en alguna ocasión.
Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de [COLESTASIS] y deterioro de la función hepática, con carácter reversible en cuanto se abandona la terapia.
Se ha informado (fundamentalmente en pacientes trasplantados) de una rara, aunque grave, [SINDROME DE BUDD-CHIARI], asociada con la administración crónica de azatioprina. En algunos casos la retirada de azatioprina ha resultado en una mejora temporal o permanente de la histología hepática y de su sintomatología.
– Respiratorias: Se ha descrito, de forma aislada, algún caso de [NEUMONITIS] reversible.
– Dermatológicas: La pérdida de cabello. En multitud de ocasiones la situación se resuelve de forma espontánea a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre alopecia y azatioprina no está clara.