Acción y mecanismo

Antitumoral, desarrollado a partir de la camptotecina, un alcaloide presente en un árbol de origen chino (Camptotheca acuminata), con potentes efectos efectos citotóxicos, debidos a la inhibición de la síntesis de ARN y ADN (específicos de la fase S del ciclo celular). El irinotecán es un profármaco, que por la acción del enzima carboixesterasa es transformado en un metabolito activo (SN 38). Presentan un amplio espectro de actividad antitumoral, con efectos más marcados sobre carcinomas colorrectales, ováricos, mamarios, pulmonares y renales, incluyendo formas mulitirresistentes a quimioterapia.
Actúan inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I, el enzima intranuclear implicado en el desenrrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la replicación y transcripción del ADN. El enzima actúa uniéndose a regiones específicas de la cadena de ADN, rompiendo una de las hebras del ADN. Posteriormente, el enzima vuelve a soldar la cadena tras haberla desenrrollado.
Se ha sugerido que las células neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las células normales, lo que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a las células tumorales.

Farmacocinética

El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 30-68% (irinotecán); 95% (metabolito activo).
Es metabolizado parcialmente en diversos órganos y tejidos (mucosa intestinal hígado, sangre), mediante la acción de enzimas de tipo carboxilesterasa. La mayoría del metabolito activo (SN 38) es eliminado con la bilis. El 11-20% del irinotecán es eliminado en forma inalterada con la orina.
Metabolitos activos: SN 38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina), de 100 a 1000 veces más potente que el irinotecán. El SN 38 es hidrolizado (apertura del anillo lactónico y formación de un hidroxiácido), de forma no enzimática, manteniendo ambas formas la actividad farmacológica.
Cl total: 40-50 l/h/m2 (lactona); 15 l/h/m2 (total).
T1/2: Irinotecán, 8 h (total); 6 h (lactona). SN 38, 13 h (total; 11.5 h (lactona).

Indicaciones

– [CANCER COLORRECTAL]: localmente avanzado o metastático en combinación con 5-flluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada o en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo.

Posología

Infusión iv (30-90 min):.
– Monoterapia (pacientes previamente tratados): 350 mg/m2/3 semanas.
– Terapia combinada (pacientes no tratados previamente): administración de irinotecán y 5-fluorouracilo/ácido folínico cada 2 semanas. Irinotecán, 180 mg/m2/2 semanas seguida de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.
– Ajustes de dosis: irinotecán debe administrarse tras recuperación de todos los acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (Nacional Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada sea completa. Al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de irinotecán y 5-fluorouracilo deberá reducirse cuando proceda de acuerdo con el peor grado de acontecimiento adverso observado en la perfusión previa. El tratamiento debe aplazarse 1-2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos. Se aplicará una reducción del 15-20% de la dosis de irinotecán y/o 5 fluorouracilo cuando proceda en caso de toxicidad hematológica (neutropenia grado 4, neutropenia febril [neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 2-4], trombocitopenia y leucopenia [grado 4]) o en caso de toxicidad no hematológica (grado 3-4).
– Duración del tratamiento: hasta progresión objetiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
– Insuficiencia hepática: en pacientes con nivel de bilirrubina entre 1-1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) aumenta el riesgo de neutropenia grave. Por lo tanto, en este grupo de población se realizarán recuentos sanguineos completos con frecuencia. En estos pacientes se recomienda una dosis de 350 mg/m2. Los pacientes con nivel de bilirrubina por encima de 1,5 veces el límite superior del rango normal no deben ser tratados con irinotecán.
– Insuficiencia renal: uso no recomendado a falta de experiencia clínica.
– Ancianos: se eligirá la dosis con precaución debido a la mayor frecuencia de funciones biológicas disminuidas. Se recomienda una vigilancia más intensa.
-Estabilidad de la solución: Diluido en ClNa 0.9% o glucosa 5% es estable 2 h (15-25ºC), 4 días (2-8ºC).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los derivados de la camptotecina.
– [DIARREA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Alteraciones gastrointestinales.
– [NEUTROPENIA].
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [INSUFICIENCIA RENAL].
– Historial de [DISCRASIA SANGUINEA].
– [DERRAME PLEURAL] y/o [ASCITIS].
– [QUEMAZON CUTANEA].
– Quimioterapia o radioterapia antitumoral previa.
– Actividades especiales: Debido al riesgo de mareos y/o alteraciones visuales, no se recomienda la conducción de vehículos ni el manejo de maquinaria peligrosa.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

Advertencias/consejos

Debe controlarse de forma rigurosa el cumplimiento del tratamiento antidiarréico, junto con la abundante administración de líquidos.
-Diarrea tardía: advertir del riesgo de aparición de diarrea después de las 24 h de la administración y en cualquier momento antes del siguiente ciclo. Si ésta apareciera, se debe informar inmediatamente al médico e instaurar el tratamiento adecuado: loperamida 2mg/2 horas hasta 12 h después de la última deposición líquida, no administrar durante más de 48 h consecutivas (riesgo de íleo paralítico). Es importante beber grandes volúmenes de líquido que contengan electrolitos. El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con: irradiación abdominal/pélvica previa, hiperleucocitosis, estado general de la OMS grado > ó = 2.
-Diarrea grave (>6 deposiciones diarias) o presenta dolor abdominal agudo, o se acompaña de vómitos y fiebre, y no se resuelve en las primeras 48 h, se debe ingresar en hospital, instaurar tratamiento antidiarréico junto con antibioterapia de amplio espectro.
-Diarrea leve o moderada (< ó =6 deposiciones diarias) o presencia de dolor abdominal moderado, no resolviéndose en las primeras 48 h, se debe instaurar tratamiento profiláctico con antibioterapia de amplio espectro que será sistémico si se presenta de forma concomitante una neutropenia grave o diarrea.
No se debe instaurar ninguna terapia profiláctica con loperamida, incluso en pacientes que presentan diarrea tardía en ciclos previos. En los pacientes que hayan presentado una diarrea tardía se recomienda reducir la dosis.
-Hematología: se debe realizar un control semanal del hemograma. Toda neutropenia febril (38ºC o más, y neutrófilos < ó = 1.000/mm3) debe ser objeto de tratamiento de urgencia en hospital, junto con antibioterapia i.v. de amplio espectro. El inicio de un nuevo ciclo se realizará cuando el nº de neutrófilos sea = ó >1.500/mm3. Si durante el ciclo de tratamiento apareciera neutropenia asintomática grave, fiebre o infecciones asociadas, se recomienda reducir la dosis. Los pacientes con diarrea severa, presentan mayor riesgo de infección y toxicidad hematológica.
-Alteraciones de la función hepática: se debe realizar control de la función hepática antes de iniciar un ciclo. Niveles de bilirrubina hasta 1,5 veces por encima del LSN (límite superior del rango normal), riesgo elevado de desarrollo de neutropenia grave o neutropenia febril. Niveles de bilirrubina por encima por encima de 1,5 veces el LSN, no se deben tratar con irinotecán. Niveles de bilirrubina menores al LSN, deben ser tratados con estricto control.
-Náuseas y vómitos: antes del tratamiento se recomienda instaurar profilaxis con antieméticos.
-Síndrome agudo de tipo colinérgico: diarrea precoz, sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosis e hipersalivación que puede aparecer durante la perfusión o durante las 24 h siguientes. Administrar sulfato de atropina (0,25 mg s.c.) si no hay contraindicaciones clínicas. Cuando ya se haya observado un síndrome agudo de tipo colinérgico, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina.

Embarazo

Categoría D de la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, el irinotecán puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso este fármaco sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si el irinotecán es excretado con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de irinotecán en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de irinotecan son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil de seguridad de este fármaco es similar al de topotecan, pero la frecuencia de diarreas es mayor. Las reacciones adversas más características es un síndrome colinérgico (80-90% de los pacientes) con calambres abdominales, diarrea, hipersalivación, lagrimeo, trastornos de la acomodación visual y bradicardia.
-Alérgicas/Dermatológicas: muy frecuentemente: alopecia (60-90%). Frecuentemente: erupciones exantemáticas (10%).
-Cardiovasculares: frecuentemente (10-25%): sofocos.
-Digestivas: muy frecuentemente: diarrea (70-90%), que es intensa en el 15-20% de los casos; náuseas y vómitos (50-60%), calambres y dolores abdominales (50-60%). Frecuentemente (10-15%): estomatitis, anorexia, dispepsia.
-Hepatobiliares: frecuentemente: incremento de los valores de transaminasas (25%).
-Neurológicas: muy frecuentemente: astenia (70-80%). Frecuentemente: insomnio, mareos (10-15%), cefalea (15-20%), escalofríos (10-15%).
-Otorrinolaringológicas: frecuentemente: rinitis (15%).
-Respiratorias: frecuentemente: disnea (4-22%), tos (15-20%). Raramente: pneumonitis, observada de forma infrecuente en pacientes con cáncer microcítico de pulmón.
-Sanguíneas: muy frecuentemente: neutropenia (50-80%), eosinofilia (30-35%), anemia (25-60%). Ocasionalmente: trombocitopenia (1-10%).

Sobredosis

Sintomatología previsible: Lo más inmediato puede ser una intensificación de los efectos adversos característicos, especialmente la diarrea, la neutropenia y las manifestaciones de tipo colinérgico.
Tratamiento: El cuadro colinérgico suele responder bien a la administración de atropina. La diarrea suele responder bien a loperamida y ondansetrón.