Acción y mecanismo

– [ANTIHIPERTENSIVO], [ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II (AT1)]. El valsartán es un antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II, presente especialmente en vasos sanguíneos y corteza adrenal. Es unas 20000 veces más afín por el receptor AT1 que por el AT2. El valsartán se opone por tanto a los efectos de la angiotensina II, impidiendo la vasoconstricción y la producción de aldosterona. La consiguiente reducción de las resistencias periféricas, así como la disminución de la volemia, da lugar a la reducción de la presión arterial.
En pacientes tratados con ARAII se ha observado un incremento de los niveles de renina, angiotensina II y aldosterona. El bloqueo del receptor AT1 favorecería la unión de la angiotensina II al receptor AT2, que se ha asociado a efectos vasodilatadores, antiproliferativos, diuréticos y natriuréticos, aunque este punto no está esclarecido totalmente.
Debido a que el valsartán no bloquea la ECA sino el receptor AT1, se opone a los efectos hipertensivos tanto de la angiotensina II como de otras angiotensinas producidas por rutas enzimáticas diferentes de la ECA. De igual manera, no afecta a los niveles de bradicinina como los IECA, por lo que no dan lugar a la tos ni al angioedema de éstos.
Sin embargo, debido a que no disminuyen los niveles de AII, sus efectos protectores del corazón y los riñones se podrían ver disminuidos. No obstante, en varios ensayos clínicos se ha comprobado que el valsartán no muestra diferencias significativas frente a IECA en la disminución de la mortalidad en insuficiencia cardíaca y postinfarto de miocardio, así como mejoran la progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
El valsartán, al igual que otros ARAII, muestra ventajas importantes frente a otros tratamientos, como la menor hipotensión ortostática, taquicardia refleja, retención hidrosalina, intolerancia a la glucosa, cambios en el perfil lipídico o hipertensión de rebote tras la suspensión brusca del tratamiento. Los efectos de los ARAII son más lentos que los de los IECA, por lo que dan lugar más raramente a fenómenos de hipotensión.

Farmacocinética

Vía oral, intravenosa:
– Absorción: El valsartán se absorbe rápidamente, aunque su biodisponibilidad es muy variable (10-35%), estando por lo general alrededor del 25%. La Cmax se alcanza a las 2-4 horas. Los efectos antihipertensivos sostenidos pueden tardar en aparecer hasta cuatro semanas.
Alimentos: La administración de valsartán junto con alimentos dio lugar a una reducción de la absorción, con valores un 40% inferiores del AUC y un 50% de la Cmax. No obstante, los efectos clínicos obtenidos al administrar el valsartán con o sin alimentos son similares, y de hecho, tras dosis repetidas, se alcanza unas cifras de Cmax similares.
– Distribución: Su unión a proteínas plasmáticas es muy elevada (94-97%). El Vd tras la administración intravenosa es de 17 litros.
– Metabolismo: Se metaboliza en el hígado en pequeña cantidad (inferior al 10%), dando lugar al metabolito 4-hidroxi-valsartán inactivo.
– Eliminación: El valsartán se elimina inalterado con las heces (83%) y en menor medida con la orina (13%). Su aclaramiento es relativamente bajo, con valores de 33 ml/minuto, de los que el aclaramiento renal viene a suponer alrededor de 10,3 ml/minuto. La semivida de eliminación es de unas 6 horas tras su administración intravenosa.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: En ocasiones se han encontrado algunas diferencias respecto a pacientes jóvenes, como una mayor absorción. Sin embargo, estas diferencias no parecen ser lo suficientemente importantes.
– Insuficiencia hepática: Existen datos muy limitados que parecen indicar que la exposición del valsartán se duplica en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Indicaciones

– [HIPERTENSION ARTERIAL]. Tratamiento de la hipertensión arterial esencial.

Posología

DOSIFICACIÓN:

* Hipertensión arterial: 80 mg/24 horas, tanto de inicio como de mantenimiento. Si fuese necesario, en función de la respuesta clínica obtenida en el paciente y de la tolerabilidad del tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 160 mg/24 horas. Si fuera necesario un incremento todavía mayor de la presión arterial, se podría continuar hasta una dosis máxima de 320 mg/24 horas.
El valsartán puede administrarse asociado con otros fármacos antihipertensivos, especialmente a diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida.

– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del valsartán en niños y adolescentes menores de 18 años.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: Se recomienda no superar la dosis de 80 mg/24 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos de valsartán se ingerirán con la ayuda de un vaso de agua, siempre a la misma hora, con o sin las comidas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– [HIPERALDOSTERONISMO] primario. El valsartán suele incrementar los niveles de aldosterona, por lo que estos pacientes no suelen responder a la terapia antihipertensiva. Se recomienda evitar su utilización en pacientes con hiperaldosteronismo primario.
– Insuficiencia hepática grave, [CIRROSIS HEPATICA] y [COLESTASIS]. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh). Se recomienda evitar su utilización en pacientes con obstrucción de los conductos biliares, ya que al eliminarse mayoritariamente inalterado por secreción biliar podría producirse una acumulación y toxicidad.
– Insuficiencia renal terminal (CLcr menor a 10 ml/minuto) o pacientes sometidos a hemodiálisis. No se ha evaluado la eficacia y seguridad del valsartán, por lo que se recomienda evitar su utilización.
– Segundo y tercer trimestre de embarazo. El uso de ARAII está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo debido al riesgo de reacciones adversas embriotóxicas (véase EMBARAZO).

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Al igual que sucede con otros fármacos activos en el SRAA, como los IECA, en pacientes tratados con ARAII se ha notificado disminución de la velocidad de filtración glomerular como consecuencia de la hipotensión glomerular, que podría dar lugar en ocasiones a casos de insuficiencia renal transitoria y reversible. Esta insuficiencia renal podría ser especialmente frecuente en pacientes con [INSUFICIENCIA CARDIACA], [HIPERTENSION RENAL] o [ESTENOSIS RENAL].
Por lo tanto, se recomienda evaluar periódicamente la funcionalidad renal mediante la determinación del aclaramiento de creatinina, la determinación del nitrógeno ureico (BUN) y de la proteinuria. En caso de apreciarse un empeoramiento de la funcionalidad renal, podría ser necesario disminuir la dosis de valsartán o suspender el tratamiento. No se ha evaluado la eficacia y seguridad del valsartán en pacientes con insuficiencia renal terminal (CLcr menor a 10 ml/minuto) ni en pacientes sometidos a hemodiálisis, por lo que se recomienda evitar su utilización (Véase Contraindicaciones).
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La biodisponibilidad del valsartán parece incrementarse intensamente en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda no sobrepasar la dosis de 80 mg/24 horas (Véase Posología y forma de administración) en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (clase A o B de Child-Pugh), evitando asimismo la utilización de este fármaco en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) (Véase Contraindicaciones).
– Pacientes con [ESTENOSIS AORTICA] u obstrucción del tracto de salida. Los ARAII, al igual que otros vasodilatadores, podrían reducir teóricamente el riego de las coronarias, con el consiguiente riesgo de isquemia, debido a que no disminuyen la postcarga tanto como otros fármacos antihipertensivos. Se recomienda extremar las precauciones.
– Hipotensión. Aunque los ARAII se han asociado con una menor incidencia de hipotensión frente a los IECA, debido a que sus efectos son más lentos, en ocasiones podría aparecer una hipotensión sintomática, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca, [HIPOVOLEMIA], [HIPONATREMIA] o situaciones que predispongan a estos cuadros, como [VOMITOS] o [DIARREA], así como en pacientes tratados conjuntamente con un diurético (Véase Interacciones). La hipotensión podría favorecer la aparición de un infarto agudo de miocardio o una vasculopatía cerebral por lo que se aconseja extremar las precauciones y evitar situaciones de hipotensión en pacientes con [INSUFICIENCIA CORONARIA] o [ISQUEMIA CEREBRAL].
Se recomienda normalizar los niveles hidroelectrolíticos antes de iniciar un tratamiento con valsartán, suspendiendo el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el valsartán. Si el control de la presión arterial con valsartán no fuera el deseado, se podrá reinstaurar el diurético una vez pasados varios días. De igual manera se recomienda iniciar el tratamiento en estos pacientes con dosis máximas de valsartán de 25 mg/24 horas. En caso de que se observase la aparición de hipotensión sintomática, se recomienda colocar al paciente en posición supina, y si fuera necesario, administrar suero salino al 0,9%.
– [HIPERPOTASEMIA]. El valsartán tiende a incrementar los niveles de potasio debido a su oposición a los efectos de la angiotensina II. Sin embargo no suele dar lugar a hiperpotasemia ya que no se opone a la liberación de aldosterona por la hiponatremia, y de hecho, los niveles de aldosterona tienden a incrementarse. No obstante, en pacientes con insuficiencia renal, [DIABETES], personas que usen sustitutos de sal común que lleven potasio o aquellos tratados con fármacos que incrementen los niveles de potasio (Véase Interacciones), puede ser más frecuente la hiperpotasemia. Se recomienda evaluar periódicamente los niveles de potasio.
– Historial de [ANGIOEDEMA] por IECA. En estos pacientes se han notificado casos de angioedema al recibir un ARAII, por lo que se recomienda extremar las precauciones.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas. La paciente abandonará el tratamiento cuanto antes al quedarse embarazada o si tuviera la intención de hacerlo, sustituyendo el valsartán por otro medicamento que decida el médico.
– El tratamiento con valsartán no supone que no deban seguirse las recomendaciones higiénico-sanitarias (restricción de sal, evitar alcohol y tabaco, hacer dieta y ejercicio).
– Se recomienda evitar la utilización de sustitutos de sal sin ponerlo en conocimiento del médico.
– El valsartán se debe administrar siempre a la misma hora, y con o sin alimentos.
– Los efectos de este medicamento pueden tardar en aparecer cuatro semanas, por lo que no se debe suspender su administración sin prescripción médica.
– No se debe cambiar la posología del valsartán sin prescripción médica.
– Se debe notificar al médico si el paciente nota mareos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda iniciar el tratamiento con la mínima dosis eficaz, aumentándola progresivamente en períodos semanales. Asimismo, antes de iniciar el tratamiento, el paciente deberá estar adecuadamente hidratado. Se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con valsartán y comenzar con la menor dosis posible del mismo.
– Se recomienda realizar las siguientes monitorizaciones:
* Funcionalidad renal (aclaramiento de creatinina, BUN) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica.
* Niveles de potasio de forma periódica, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus o tratados con fármacos que puedan incrementar la kalemia, como diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio.
– Es aconsejable evaluar la eficacia del tratamiento cada 4-6 semanas.

Interacciones

Aunque no se han descrito interacciones con fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas, se debe tener en cuenta la gran unión a proteínas que presenta el valsartán, con el consiguiente riesgo de desplazamiento y toxicidad.
Además se han descrito interacciones con los siguientes medicamentos:
– AINE. La indometacina podría reducir la eficacia del valsartán, debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. No se han evaluado los posibles efectos de otros AINE sobre los efectos del valsartán, aunque cabría esperar que fueran similares. De igual manera, los AINE podrían incrementar el riesgo de hiperpotasemia e insuficiencia renal reversible asociada a los ARAII.
– Aliskiren. Como se ha visto que ocurre con los IECA, los efectos hiperkalemicos de ambos fármacos podrían ser aditivos, con el considerable aumento del riesgo de hiperkalemia. Se recomienda monitorizar los niveles de potasio y electrolitos, así como la función renal, especialmente en pacientes diabéticos o aquellos con la función renal alterada.
– Antihipertensivos (diuréticos, antagonistas alfa y beta adrenérgicos, nitroprusiato sódico). A pesar de que los ARAII se han asociado con éxito a otros antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión, se puede potenciar el riesgo de hipotensión, especialmente al combinar con diuréticos. Se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con valsartán. Si pasados unos días, el control de la presión arterial no fuera el deseado, se podrá reinstaurar el diurético con precaución, controlando periódicamente la presión arterial.
– Fármacos hipercalemiantes, como diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, eplerenona o heparina. Se han descrito casos de hipercalemia al combinar un ARAII junto con un suplemento de potasio o con un fármaco que incremente sus niveles, como los diuréticos ahorradores de potasio. Se recomienda monitorizar los niveles de potasio periódicamente.
– Litio. En pacientes tratados con litio y otros fármacos activos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, como los IECA, se han descrito aumentos de los niveles plasmáticos de litio. Esta interacción podría ser posible también con los ARAII, por lo que debido a su potencial gravedad se recomienda monitorizar los niveles de litio.

Análisis clínicos

– Bilirrubina. Incrementos de sus niveles en sangre en el 6% de los pacientes.
– BUN. Elevaciones mínimas en menos del 0,8% de los pacientes.
– Hematocrito. Reducciones de más del 20% en 0,8% de los pacientes.
– Hemoglobina. Reducciones de más del 20% en 0,4% de los pacientes.
– Potasio en sangre. Incrementos de al menos el 20% en el 4,4% de los pacientes.
– Transaminasas. Incrementos ocasionales de las cifras de las transaminasas hasta valores de hasta un 150%.

Embarazo

Categoría C de la FDA (1er trimestre), categoría D de la FDA (2º y 3er trimestre).
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos que permitan conocer la seguridad de los ARAII durante el embarazo, por lo que no es descartable que existan los mismos riesgos que para los IECA. Así:
*Su administración durante el primer trimestre del embarazo podría dar lugar a malformaciones congénitas, especialmente malformaciones cardíacas, por lo que no se recomienda el uso de ARAII durante el primer trimestre de embarazo,
*Su administración durante el segundo y el tercer trimestre de embarazo podría dar lugar a efectos embriotóxicos (disminución de la funcionalidad renal e incluso anuria, oligohidramnios, hipotensión fetal retraso de la osificación craneal, muerte fetal) y neonatales (insuficiencia renal reversible o irreversible, hipotensión, hipercalemia). El valsartan debe considerarse contraindicado durante el embarazo, especialmente a partir del segundo y tercer trimestre.
Cuando se planifique o se confirme un embarazo, el tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa tan pronto como sea posible.

Lactancia

Se ignora si el valsartán se excreta en leche, aunque sí lo hace en la leche de ratas. Debido a los posibles efectos hipotensores en el lactante, se recomienda evitar la administración del valsartán o suspender la lactancia materna.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del valsartán en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad, y no suele ser preciso un reajuste posológico. No obstante, los pacientes ancianos son más susceptibles a las reacciones adversas del valsartán, especialmente a la hipotensión.

Efectos sobre la conducción

El valsartán, al igual que otros tratamientos antihipertensivos, pueden dar lugar a mareos, somnolencia, sensación de inestabilidad o fatiga, especialmente al inicio del tratamiento o al cambiar la dosis. Se recomienda que el paciente extreme las precauciones al conducir o manejar maquinaria peligrosa hasta que conozca los efectos que tiene el tratamiento sobre él.

Reacciones adversas

El valsartán, al igual que el resto de los ARAII, es un fármaco que suele ser bien tolerado por los pacientes, con una frecuencia de reacciones adversas en ensayos clínicos similares a las de placebo. Las reacciones adversas descritas suelen ser de naturaleza leve y transitoria, desapareciendo al suspender el tratamiento o al cabo de unos pocos días. Se estima que sólo alrededor del 2,3% de los pacientes se ven obligados a suspender el tratamiento como consecuencia de dichas reacciones adversas, cifras similares a placebo (2%).
– Digestivas. Es común que aparezcan trastornos digestivos inespecíficos, como [DOLOR ABDOMINAL] (2%), [NAUSEAS] y [VOMITOS] o [DIARREA] (3%). Más raramente (0,1-1%) puede aparecer [DISPEPSIA], [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA], [FLATULENCIA] o [HIPERACIDEZ GASTRICA]. En casos puntuales se ha descrito [GASTROENTERITIS] y [TRASTORNOS DEL GUSTO].
– Hepáticas. Se han descrito [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] y casos puntuales de [HEPATITIS].
– Neurológicas/psicológicas. Es frecuente (1-10%) que se produzca [MAREO] y [CEFALEA]. En más raras ocasiones (0,1-1%) podría aparecer [DEPRESION], [INSOMNIO], [ANSIEDAD], [NERVIOSISMO], [PARESTESIA] o [NEURALGIA].
– Cardiovasculares. Raramente (0,1-1%) pueden producirse [PALPITACIONES], [DOLOR PRECORDIAL] o [SINCOPE]. También se han descrito casos de [HIPOTENSION], incluyendo [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [VASCULITIS] o [HEMORRAGIA].
– Respiratorias. Se han descrito algunos casos de [TOS SECA] (2,6%), aunque con una incidencia menor que con IECA (7,9% de media). También se han notificado casos comunes (1%) de [FARINGITIS], [RINITIS], [SINUSITIS] o [RESFRIADO COMUN]. Más raramente (0,1-1%) [EPISTAXIS].
– Genitourinarias. Se han notificado en ocasiones (<1%) casos de [INFECCIONES GENITOURINARIAS]. Raramente (0,1-1%) se ha apreciado [IMPOTENCIA SEXUAL]. En ocasiones puntuales, y especialmente en pacientes con postinfarto de miocardio, se ha observado una disminución de la funcionalidad renal que podría dar lugar una [INSUFICIENCIA RENAL] reversible.
– Alérgicas/dermatológicas. Raramente (0,1-1%) se han comunicado [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], con [URTICARIA], [PRURITO], y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Aunque el valsartán no afecta a los niveles de bradicinina como los IECA, se han comunicado casos puntuales de [ANGIOEDEMA], especialmente en pacientes que desarrollaron angioedema por IECA.
– Osteomusculares. Se han notificado raros casos (0,1-1%) de dolor de espalda y en las piernas, [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y [CALAMBRES MUSCULARES].
– Oculares. Raramente (0,1-1%) [CONJUNTIVITIS].
– Metabólicas. Al igual que los IECA, los ARAII pueden dar lugar a [HIPERPOTASEMIA], especialmente en pacientes con nefropatía o insuficiencia renal.
– Hematológicas. Se ha descrito [NEUTROPENIA] (1,9%), y muy raramente [TROMBOPENIA] y [ANEMIA].
– Generales. Frecuentemente (1-10%) pueden aparecer [GRIPALES, SINTOMAS]. Raramente (0,1-1%) se produce [ASTENIA].

Sobredosis

Síntomas: No existen datos sobre sobredosificaciones con valsartán. Se espera que aparezcan síntomas como hipotensión y mareos. En ocasiones podría aparecer bradicardia por estimulación vagal.
Tratamiento: En caso de sobredosis, se procederá a llevar a cabo las medidas habituales de eliminación, y a instaurar un tratamiento sintomático. La hipotensión se contrarrestará colocando al paciente en posición de shock, y si fuera necesario, administrando una solución de cloruro sódico al 0,9%.
Debido a la gran unión a proteínas plasmáticas, el valsartán no es eliminable mediante hemodiálisis.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 51st Edition, 2006.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, valsartán (Kalpress, Novartis, 2005).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– Medications and Mother’s Milk. Pharmasoft Publishing. 10th Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre, 2006.