Acción y mecanismo

Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos. Palifermina es una proteína de 140 aminoácidos con un peso molecular de 16,3 kD. Se diferencia del KGF humano endógeno por la eliminación de los 23 primeros aminoácidos del extremo N-terminal para mejorar la estabilidad de la proteína.
– Mecanismo de acción: El KGF o factor de crecimiento de queratocitos es una proteína que se une a receptores específicos en la superficie de las células epiteliales, estimulando la proliferación, diferenciación y regulación al alza de mecanismos citoprotectores (p.ej. inducción de enzimas antioxidantes) en respuesta a lesiones del tejido epitelial.

Farmacocinética

– Tras dosis iv únicas de 20 a 250 mcg/kg (voluntarios sanos) y 60 mcg/kg (pacientes oncológicos), palifermina presentó una distribución extravascular rápida. En pacientes con neoplasias hematológicas, el Vss medio era de 5 l/kg y el aclaramiento medio de 1300 ml/hora/kg con una semivida terminal media de aproximadamente 4,5 horas. No se produjo acumulación de palifermina después de 3 dosis diarias consecutivas de 20 y 40 mcg/kg (voluntarios sanos) ó 60 mcg/kg (pacientes oncológicos). La variabilidad entre sujetos es alta, con un CV% de
cerca del 50% para CL y 60% para Vss.
– No se observaron diferencias de género en la farmacocinética de palifermina.
– Insuficiencia renal: la farmacocinética de palifermina no fue influenciada por insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el aclaramiento disminuyó un 22% (n=5). En pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (requiriendo diálisis), el aclaramiento de palifermina disminuyó un 10% (n=6).
– No se ha valorado el perfil farmacocinético en poblaciones pediátricas y geriátricas (edad >70 años) o en pacientes con insuficiencia hepática.

Indicaciones

-[MUCOSITIS ORAL]: Disminución de la incidencia, duración y severidad de la mucositis oral en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos a tratamiento mieloablativo asociado a una incidencia elevada de mucositis grave, que precisen tratamiento con células madre autólogas hematopoyéticas.

Posología

Adultos: 60 mcg/kg/día, bolo iv tres días consecutivos antes y tres días consecutivos después
del tratamiento mieloablativo.
– Antes del tratamiento mieloablativo: Las tres primeras dosis deben administrarse antes del tratamiento
mieloablativo, administrando la tercera dosis entre 24 y 48 horas antes del tratamiento mieloablativo.
– Después del tratamiento mieloablativo: Las tres últimas dosis deben administrarse después del
tratamiento mieloablativo. La primera de estas dosis debe administrarse después de la infusión de
células madre hematopoyéticas, durante el mismo día, y distanciada de la anterior dosis de este medicamento
al menos cuatro días.
– Niños: No se han establecido la seguridad y la eficacia.
– Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajustes de la dosis.
– Insuficiencia hepática: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.
– Ancianos: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes ancianos.
– Normas para la correcta administración: Bolo iv, reconstituido con 1,2 ml de agua. Es de un sólo uso.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a palifermina o a proteínas derivadas de Escherichia coli.

Precauciones

– [CATARATAS]: Se sabe que los receptores de KGF se expresan en el cristalino ocular. Hasta la fecha, no se han observado indicios de un aumento de la opacidad del cristalino en pacientes tratados con palifermina.Se desconocen los efectos a largo plazo.
– La seguridad a largo plazo no ha sido evaluada plenamente en lo que se refiere a la supervivencia global, supervivencia libre de progresión y neoplasias secundarias. Es un factor de crecimiento que estimula la proliferación de células epiteliales que expresan receptores de KGF.
– La seguridad y la eficacia de palifermina no han sido establecidas en pacientes con neoplasias no hematológicas que expresan receptores de KGF. Palifermina es un factor de crecimiento que estimula principalmente las células epiteliales a través del receptor de KGF. Las neoplasias hematológicas no expresan el receptor de KGF. Sin embargo, los pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia presentan un riesgo superior de desarrollar tumores secundarios, algunos de los cuales pueden expresar receptores de KGF y, teóricamente, ser estimulados por ligandos de receptores de KGF.

Advertencias/consejos

– No debe administrarse dentro de las 24 horas antes, durante, o dentro de las 24 horas después de la infusión de una quimioterapia citotóxica, ante el riesgo de un aumento de la severidad y duración de la mucositis oral.
– Si se utiliza heparina para mantener la permeabilidad de una vía intravenosa, debe utilizarse solución
de cloruro sódico para aclarar la vía antes y después de la administració de este medicamento.

Interacciones

– Los datos obtenidos in vitro sugieren que palifermina se une a la heparina. No está clara la relevancia
clínica.

Embarazo

– Categoría C de la FDA. Estudios realizados en animales han evidenciado toxicidad reproductiva y del desarrollo. En estudios de toxicidad de desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos, el tratamiento con
palifermina se asoció a toxicidad de desarrollo (aumento de las pérdidas postimplantación, reducción
del tamaño de la camada y/o reducción del peso fetal) a dosis de 500 y 150 microgramos/kg/día,
respectivamente. El tratamiento con estas dosis también se asoció a efectos maternos (signos clínicos
y/o cambios en el peso corporal/consumo de alimento), lo que sugiere la ausencia de una toxicidad
selectiva del desarrollo de palifermina en las dos especies. No se observaron efectos adversos sobre el
desarrollo en ratas y conejos a dosis de hasta 300 y 60 microgramos/kg/día (hasta 9,7 y 2,1 veces,
respectivamente, superiores a la exposición clínica prevista). Se desconoce el riesgo potencial para el embrión o feto humano. No se dispone de datos adecuados en mujeres embarazadas. No debe administrarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si se excreta en la leche humana. Por lo tanto, no debe administrarse a mujeres en período de lactancia.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños o adolescentes.

Ancianos

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes ancianos.

Reacciones adversas

Los pacientes recibieron palifermina (n = 409) o placebo (n = 241) o bien antes o bien antes y después de una quimioterapia mielotóxica con o sin irradiación corporal total (ICT) y soporte con células progenitoras de sangre periférica (CPSP). Las reacciones adversas se relacionaron con la acción farmacológica sobre la piel y el epitelio bucal. Generalmente fueron de intensidad leve a moderada y reversibles. La mediana del tiempo hasta el comienzo de estas reacciones fue de 6 días, con una duración media de 5 días.
– Sistema nervioso: (>10%): [TRASTORNOS DEL GUSTO].
– Gastrointestinales: (>10%): Engrosamiento o decoloración de la la boca/lengua.
– Piel: (>10%): [PRURITO] y [ERITEMA].
– Musculoesqueléticas: (>10%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR].
– Generales y alteraciones en el lugar de inyección: (>10%): Edema, dolor y fiebre
La recuperación hematopoyéticaca después de la infusión de CPSP fue similar en los pacientes tratados con palifermina y los que recibieron placebo, y no se observaron diferencias en la progresión de la enfermedad o la supervivencia.
– Laboratorio: puede provocar [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA] (28% vs. 23% placebo) y [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS] (62% vs. 54% placebo)en algunos pacientes, con o sin síntomas de dolor abdominal o de espalda. No se han comunicado casos manifiestos de pancreatitis. El fraccionamiento de los niveles aumentados de amilasa según su procedencia, reveló que el incremento era predominantemente de origen salival.
Se observó toxicidad limitante de la dosis en el 36% (5 de 14) de los pacientes que recibieron 6 dosis de 80 microgramos/kg/día administrados iv a lo largo de un periodo de 2 semanas (3 dosis antes y tres dosis después del tratamiento mieloablativo). Estos episodios concordaban con los observados a la dosis recomendada pero generalmente eran de mayor gravedad.

Sobredosis

No existe experiencia con dosis superiores a 80 mcg/kg/día iv en pacientes a lo largo de un período de 2 semanas (3 dosis antes y 3 dosis después del tratamiento mieloablativo).
Se ha administrado una dosis única de 250 mcg/kg iv a 8 voluntarios sanos sin observar reacciones adversas severas o graves.

Periodo de validez

– Después de la reconstitución: 24 horas a 2°C – 8°C, protegido de la luz. Dejado a temperatura ambiente durante más de 1 hora debe desecharse.

Precauciones especiales de conservación

– Conservar en nevera (2°C – 8°C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

– Es un producto estéril sin conservantes de un solo uso. Debe reconstituirse con 1,2 ml de agua para inyectables. El diluyente debe inyectarse lentamente en el vial, remover suavemente durante la disolución.
No agitar vigorosamente el vial. Generalmente, se disuelve en menos de 5 minutos. No debe administrarse si se observa decoloración o partículas. Antes de inyectarlo puede dejarse que alcance la temperatura ambiente durante un máximo de 1 hora, protegido de la luz.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre de 2006.