Acción y mecanismo

– [ANTIEPILEPTICO], derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a etil-2oxo-1-pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticos existentes.
No se conoce el mecanismo de acción del levetiracetam, pero parece que no está relacionado con el mecanismo de los fármacos actuales. Las experiencias in vitro e in vivo sugieren que levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante la inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y reduciendo la liberación de Ca2+ de la reserva intraneuronal. Además invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA y glicina inducidas por zinc y beta-carbolinas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetam se une a un punto específico en el tejido cerebral de roedor. Este punto de unión específico es la proteína 2A de las vesículas sinápticas, el cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y en la exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidad por la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de la protección contra los ataques epilépticos en el modelo audiogénico de epilepsia en ratón.
Levetiracetam induce una protección de la crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsia parcial y de generalizada primaria. En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descarga epileptiforme/respuesta fotoparoxismal), han confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico preclínico.

Farmacocinética

El perfil farmacocinético es lineal y con poca variabilidad intra e ínterindividual. No se necesita monitorización de sus niveles plasmáticos.
– Absorción: se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. La Cmax se alcanza a las 1,3 h de su administración. Los niveles plasmáticos estables se obtienen a los 2 días con la pauta de administración de 2 veces al día. La Cmax después de una dosis simple de 1000 mg y de una dosis repetida de 1000 mg/12 h son del 31 y 43 mcg/ml respectivamente. El grado de absorción es dosisindependiente y no está alterada por los alimentos.
– Distribución: ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5-0,7 l/kg, valor cercano al volumen total del agua corporal.
– Metabolismo: no se metaboliza extensamente, siendo la vía metabólica principal (24 % de la dosis) la hidrólisis enzimática del grupo acetamida, no soportada por las isoformas del citocromo P450 hepático, que da lugar al metabolito primario inactivo, ucb L057. Se identificaron también dos metabolitos minoritarios, uno por la hidroxilación del anillo de la pirrolidona y el otro por la apertura del anillo de la pirrolidona. Los estudios in vitro han mostrado que levetiracetam y su metabolito primario no inhiben las isoformas principales del citocromo P450 hepático humano, glucuronil transferasa y las actividades de la epóxido hidrolasa. Además, no afecta la glucuronidación del ácido valproico. Por consiguiente, es muy poco probable la interacción de con otras sustancias, o viceversa.
– Eliminación: la vida media plasmática en adultos fue de 6-8 h. El aclaramiento corporal total medio fue de 0,96 ml/min/kg. La ruta mayoritaria de excreción fue por vía urinaria, alcanzando una media del 95 % de la dosis (aproximadamente un 93% dentro de las primeras 48 h). La excreción por vía fecal representaba solamente el 0,3% de la dosis. Levetiracetam se excreta por filtración glomerular y subsiguiente reabsorción tubular y que el metabolito primario se excreta también por secreción tubular activa en adición a la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina.
– Insuficiencia renal: el aclaramiento corporal aparente está correlacionado con el aclaramiento de creatinina, tanto para levetiracetam como para su metabolito primario. Así, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento en base al aclaramiento de creatinina. En sujetos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de 3,1 h durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente. La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 h fue de un 51 %.
– Insuficiencia hepática: en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante del aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave el aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50 % como consecuencia de la insuficiencia renal concomitante.

Indicaciones

[EPILEPSIA].
– Como monoterapia: crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.
Como terapia concomitante:
– en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años con epilepsia.
– en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
– en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

Posología

Oral, IV.
El tratamiento puede iniciarse tanto por administración intravenosa como por administración oral. La conversión a o bien desde la administración oral a la administración intravenosa puede hacerse directamente sin modificar la dosis. No se tiene experiencia en la administración de levetiracetam intravenoso por un periodo superior a 4 días.
Cada vial contiene 500 mg de levetiracetam.
Monoterapia:
– Adultos y mayores de 16 años: dosis inicial de 250 mg/12 h que debe aumentarse hasta la dosis terapéutica inicial de 500 mg/12 h tras 2 semanas de tratamiento. La dosis diaria se puede incrementar con 250 mg/12h cada 2 semanas. La dosis máxima es de 1500 mg/12 h.
Terapia concomitante:
– Adultos y adolescentes de 12 a 17 años con un peso superior a 50 kg: dosis inicial de 500 mg/12 h. Esta dosis se debe instaurar desde el primer día de tratamiento. La dosis diaria se puede incrementar hasta 1500 mg/12 h. La modificación de las dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg/12 h cada 2-4 semanas.
– Ancianos: se recomeinda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida.
– Niños entre 4 y 11 años y adolescentes de 12 a 17 años con un peso inferior a 50 kg: la dosis inicial, 10 mg/kg/12 h, que puede incrementarse a razón de 10 mg/kg/12 h cada 2 semanas hasta alcanzar 30 mg/kg/12 h como máximo. Los decrementos de la dosis se harán en esta misma proporción.
– Insuficiencia renal: ClCr de 50-79 ml/min: 500-1000 mg/12 h. ClCr de 30-49 ml/min: 250-750/12 h. ClCr < 30 ml/min: 250-500/12 h.
En pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis, 500-1000 mg/24 h. En estos pacientes se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam y después de la diálisis una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.
– Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Así, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento diario cuando el ClCr es < 70 ml/min.
– Normas para la correcta administración: los comprimidos se administrarán con una cantidad suficiente de líquido. La solución oral debe diluirse en un vaso de agua. Levetiracetam puede administrase con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.
Intravenosa: El concentrado es solamente para uso por vía intravenosa y la dosis recomendada (debe diluirse en 100 ml de un diluyente compatible (Inyección de cloruro de sodio (0,9%, Inyección de Ringer lactado, Inyección de Dextrosa 5%)como mínimo y administrarse por vía intravenosa como una
perfusión intravenosa de 15 minutos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene maltitol. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante del aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave el
aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50 % como consecuencia de la insuficiencia renal
concomitantese.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: adecuar la dosis al grado de insuficiencia (véase posología). El aclaramiento de levetiracetam está reducido en estos pacientes.
– [ASTENIA]: En estudios controlados se ha comunicado frecuentemente astenia (14.7% frente a 9.1% con placebo). En aproximadamente el 0.8% de los pacientes obligó a la suspensión del tratamiento.
– [PSICOSIS]: En estudios controlados el 0.7% de los pacientes experimentaron síntomas psicóticos (0.2% con placebo). Se observaron generalmente durante las 2 primeras semanas de tratamiento, y remitieron a las 1-2 semanas de suspender el tratamiento. De otra pate el 0.5% de los pacientes tuvieron intentos de suicidio.
– Se observó un incremento de la frecuencia de las crisis de más del 25 % en un 14% de los pacientes
adultos y pediátricos con crisis de inicio parcial tratados con levetiracetam, mientras que se observó en
un 26% y en un 21% de los pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo respectivamente.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene maltitol. Dosis diarias superiores a 10 g pueden producir cierto efecto laxante leve.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener parahidroxibenzoato de propilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener parahidroxibenzoato de metilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento puede tomarse con o sin alimento. Dos veces al día (mañana y noche), aproximadamente a la misma hora cada día.
– Siga estrictamente el esquema de dosificación indicado por su médico. La solución viene provista de una jeringa oral graduada e instrucciones de uso en el prospecto. Nunca utilice una cuchara para medir la dosis.
– Siga las instrucciones del médico respecto a la retirada gradual del fármaco.
– No tome bebidas alcohólicas, debido al riesgo de sedación excesiva.
– Puede producir somnolencia y mareos. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.
– Consulte a su médico si está embarazada o quiere estarlo.
– Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueron somnolencia, astenia y mareos. Suelen ser más frecuentes durante el primer mes de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Realizar controles periódicos sanguíneos: Rara vezse han comunicado casos de leucopenia y neutropenia.
– Se recomienda retirar el medicamento de forma gradual (p. ej., en adultos, reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, las reducciones de dosis no deberían exceder de los 10 mg/kg dos veces al día, cada dos semanas).
– Reduzca la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
– Los vértigos son un factor de riesgo de caídas, sobre todo en los ancianos.
NOTA: Según la Comunicación sobre Riesgo de Medicamentos de la Afencia Española de medicamento y Productos Sanitarios 2007/16 de 15 de noviembre, se advierte de que se han producido algunos casos de errores de dosificación asociados a la administración incorrecta por confusión con la cantidad de principio activo por vial. Se recuerda que cada vial contiene 500 mg de levetiracetam

Interacciones

– Probenecid: se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), agente bloqueante de la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito primario pero no el de levetiracetam. Con todo, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también el aclaramiento renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos activamente secretados, p. ejem. AINES, sulfonamidas y metotrexato.
– Antiepilépticos: los datos disponibles indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam. Si se ha observado un incremento del aclaramiento de levetiracetam del 22% en niños que toman medicamentos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos. No es necesario ajuste de dosis.
– Anticonceptivos orales, digoxina, warfarina: dosis diarias de 1000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina., anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.
– Alimentos: el grado de absorción del levetiracetam no se alteró por los alimentos, aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios en ratas, utilizando niveles de exposición similares a los de humanos, se observó toxicidad del desarrollo (incremento de modificaciones/anomalías menores esqueléticas, retraso del desarrollo, mortalidad incrementada de las crías). Otros estudios en conejos, utilizando dosis 4-5 veces superiores a las terapéuticas humanas, registraron efectos fetales (muerte embriónica, incremento de anomalías esqueléticas e incremento de malformaciones) junto con toxicidad maternal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Hay que tener en cuenta que una retirada de los tratamientos antiepilépticos en la embarazada epiléptica puede dar lugar a un empeoramiento de la enfermedad, perjudicando a la madre y al feto.

Lactancia

Los datos en animales mostraron que levetiracetam se excreta en la leche materna. No se dispone de datos en humanos de la presencia de levetiracetam en la leche materna, por lo que se recomienda interrumpir la lactancia o evitar la administración de este medicamento durante este periodo.

Niños

No se recomienda su uso en niños menores de 4 años debido a la escasez de datos sobre la seguridad y eficacia. Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No
obstante, siguen sin conocerse efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, fertilidad, inteligencia, crecimiento, función endocrina y pubertad en niños.
Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos fueron similares con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto las reacciones adversas psiquiátricas y del comportamiento, las cuales fueron más comunes en niños que en adultos (38,6% versus 18,6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños y en adultos.

Ancianos

Se ha observado que en ancianos, la vida media se incrementa alrededor de un 40%, lo que debidamente esté relacionado con la disminución de la función renal en esta población. Uso aceptado, no obstente, se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida. Este medicamento produce vértigos con frecuencia, con el riesgo de caídas.

Efectos sobre la conducción

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

Reacciones adversas

Los datos de seguridad agrupados de estos estudios mostraron que el 46,4 % y el 42,2 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas en los grupos de levetiracetam y placebo respectivamente, y que el 2,4 % y el 2,0 % de los pacientes experimentaron efectos adversos graves en los grupos de levetiracetam y placebo respectivamente.
Los efectos adversos más frecuentes son: somnolencia, astenia y mareo. Parecen ocurrir predominantemente durante el primer mes de tratamiento.
– Generales: (> 10%): [ASTENIA]/fatiga.
– Neurológicas: (> 10%): [SOMNOLENCIA]. (>1% <10%): [AMNESIA], [ATAXIA], [CONVULSIONES], [CEFALEA], [SINDROME DEFICITARIO DE LA ATENCION], [AMNESIA], [NERVIOSISMO], [TEMBLOR], [VERTIGO]. En ocasiones se ha observado [PARESTESIA].
– Psiquiátricas: (1-10%): [AGITACION], [DEPRESION], labilidad emocional/[ALTERACIONES DEL HUMOR], [AGRESIVIDAD], [INSOMNIO], trastornos de personalidad, pensamiento anormal. También se han descritos casos de [PSICOSIS], [CONFUSION], [COLERA], [ANSIEDAD], [ALUCINACIONES], [TENDENCIAS SUICIDAS].
– Sistema digestivo: (1-10%): [ANOREXIA], [DIARREA], [DISPEPSIA], [NAUSEAS]. Descritos casos de [PANCREATITIS] e incremento de la amilasa/lipasa.
– Hepatobiliares: Descritos casos de fallo hepático, [HEPATITIS], pruebas anormales de la función hepática
– Metabolismo y de la nutrición: (1-10%): [ANOREXIA] (el riesgo de anorexia es mayor cuando topiramato se administra junto con levetiracetam), [PERDIDA DE PESO]. En otros casos se ha observado [AUMENTO DE PESO].
– Oculares: (1-10%): [DIPLOPIA], [VISION BORROSA].
– Musculoesqueléticos: (1-10%): [MIALGIA], lesión accidental
– Infecciones e infestaciones: infección, nasofaringitis
– Respiratorios: (1-10%): incremento de [TOS].
– Piel: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [DERMATITIS POR CONTACTO]. Con menor frecuencia [ALOPECIA], en varios casos, se observó una recuperación al suspender el tratamiento.
– Sangre: (1-10%): [TROMBOPENIA]. Con menor frecuencia, [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [PANCITOPENIA] (con supresión de la médula ósea en algunos casos)

Sobredosis

– Síntomas: Se ha observado somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresión
respiratoria y coma.
– Tratamiento: en la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificación será sintomático y puede incluir hemodiálisis (se ha observado un aclaramiento de levetiracetam del 50% en 4 horas). La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 % para el levetiracetam y del 74 % para el metabolito primario.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2007.