Acción y mecanismo

La lamivudina es un antiviral (antiretroviral) análogo de nucleósido, que actúa inhibiendo la replicación de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al bloquear la copia del ARN viral en ADN, en el interior de la célula infectada. La lamivudina se metaboliza intracelularmente a lamivudina 5-trifosfato, metabolito del que depende la actividad frente a VIH-1 y VIH-2. También ha mostrado actividad frente a casos aislados de resistencia a zidovudina.
Lamivudina en combinación con zidovudina reduce la carga viral del VIH 1 y aumenta el recuento de CD4. Un metaanálisis de estudios comparativos en fase II indica que lamivudina en combinación con zidovudina retrasa la progresión de la enfermedad. Se está realizando un estudio para confirmar los efectos sobre la progresión del SIDA y la supervivencia.
Lamivudina es un agente antiviral activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.

Farmacocinética

Vía (Oral): Su biodisponibilidad es del 80-85%. Es absorbido ampliamente, alcanzando una concentración sérica máxima de 1.5-1.9 µg/ml (dosis oral de 2 mg/kg/12 h) al cabo de 1 h. Los alimentos retrasan la absorción oral y la concentración máxima plasmática (en un 47%), pero no modifican la biodisponibilidad. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 1.3 l/kg. Difunde a través de la barrera hematoencefálica. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 16-36%. Es metabolizado escasamente en el hígado (5-10%), siendo eliminado mayoritariamente con la orina en forma inalterada. Su aclaramiento total es de 0.32 ml/h/kg. Su semivida de eliminación es incrementada en pacientes con insuficiencia renal. Es dializable.

Indicaciones

– [SIDA]: Infección por el VIH: tratamiento en adultos y niños, en combinación con otros antirretrovirales. Hasta la fecha sólamente la combinación con zidovudina ha sido estudiada ampliamente. No se recomienda el uso como monoterapia.
– [HEPATITIS B] crónica:
Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y / o fibrosis.
Enfermedad hepáica descompensada.

Posología

SIDA
Vía oral:
– Adultos y niños mayores de 12 años: 150 mg/12 h.
– Niños de 3 meses-12 años: 4mg/kg/12 h. Dosis máxima: 300 mg diarios.
– Insuficiencia renal: Adultos y niños mayores de 12 años: ClCr 50-30 ml/min, primera dosis 150 mg, mantenimiento, 150 mg/24 h; ClCr 30-15 ml/min, primera dosis 150 mg, mantenimiento 100 mg/24 h; ClCr 15-5 ml/min, primera dosis 150 mg, mantenimiento 50 mg/24 h; ClCr < 5 ml/min, primera dosis 50 mg, mantenimiento 25 mg/24 h. En niños de 3 meses a 12 años con alteración renal no hay datos, se recomienda ajustar la posología en función de su ClCr en la misma proporción que en adultos: ClCr 50-30 ml/min, primera dosis 4 mg/kg, mantenimiento 4 mg/kg/24 h; ClCr 30-15 ml/min, primera dosis 4 mg/kg, mantenimiento 2,6 mg/kg/24 h; ClCr 15-5 ml/min, primera dosis 4 mg/kg, manteminiento 1,3 mg/kg/día; ClCr < 5 ml/min, primera dosis 1,3 mg/kg, mantenimiento 0,7 mg/kg/24 h.
– Insuficiencia hepática: no es necesario modificar la dosis.
– Normas para la correcta administración: Es preferible administrar con el estómago vacío. La ingestión con alimentos se considerará cuando las condiciones clínicas así lo aconsejen.
HEPATITIS B
Vía oral: 100 mg/24 h.
– Duración del tratamiento: En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento durante al menos 3-6 meses después de que se confirme la seroconversión de HBeAg (pérdida
de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el riesgo de recaída virológica, o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos.
En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg.
En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el desarrollo de la variante YMDD del VHB puede dar lugar a una menor respuesta terapéutica a lamivudina, indicada por un aumento en el ADN del VHB y en ALT con respecto a los niveles anteriores durante el tratamiento. En pacientes con duración prolongada de la variante YMDD del VHB, debe considerarse el cambio a o la adición de un agente alternativo
No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática descompensada y en receptores de transplante hepático. Si se produce una pérdida de eficacia atribuible a la aparición de la variante YMDD del VHB en estos pacientes, deben considerarse tratamientos adicionales o alternativos. Si se interrumpe el tratamiento los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente
– Insuficiencia renal: Las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con alteración renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuando se precisen dosis inferiores a 100 mg, debe utilizarse la solución ora:
Aclaramiento de creatinina ml/min (ClCr): ClCr de 30 a <50: primera dosis 100 mg; mantenimiento 50 mg/día. ClCr de 15 a <30: primera dosis 100 mg; mantenimiento 25 mg/día. ClCr de 5 a <15: primera dosis 35 mg; mantenimiento, 15 mg/día. ClCr de <5 primera dosis 35 mg; mantenimiento 10 mg/día. Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis < 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de dosis inicial de lamivudina en función del aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis.
– Insuficiencia hepática: Los datos obtenidos en pacientes con descompensación hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con descompensación hepática a menos que esté acompañada de alteración renal.
– Normas para la correcta administración: puede administrarse independientemente de las comidas (con o sin alimentos).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a lamivudina o a cualquier excipiente del preparado.

Precauciones

– No se recomienda el uso lamivudina como monoterapia.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: en pacientes con alteración renal moderada a grave, la semivida plasmática terminal de lamivudina aumenta, debido a una disminución del aclaración. En estos pacientes se aconseja ajustar la dosis.
– [PANCREATITIS]: Raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento con medicamentos o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con lamivudina deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis.
– [ACIDOSIS LACTICA] y [HEPATOMEGALIA] con esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), a veces mortales, normalmente, asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática con el uso de análogos de nucleósidos. Se debe suspender el tratamiento si se elevan rápidamente los niveles de aminotransferasa, si aparece, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. La aparición de síntomas digestivos benignos como náuseas, vómitos y dolor abdominal, puede indicar el desarrollo de acidosis láctica. Se debe tener precaución al administrar análogos de nucleósidos a cualquier paciente (en especial a las mujeres con [OBESIDAD]) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de [HEPATOPATIA]. Debe realizarse un estrecho seguimiento de estos pacientes.
– Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B: en algunos pacientes con enfermedad crónica causada por el virus de la hepatitis B (VHB), el uso de lamivudina puede dar lugar hepatitis recurrente al interrumpir la administración de lamivudina, lo que puede tener consecuencias más graves en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se interrumpe la administración de lamivudina en pacientes con infección por el virus de la hepatitis B, deberá considerarse la realización de un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de marcadores de la replicación del VHB.

Interacciones

– Inhibidores de la proteasa: hay un estudio con indinavir en el que se ha registrado descenso del área bajo curva (6%) de lamivudina y otro con nelfinavir con aumento del área bajo curva (10%) de lamivudina.
– Sulfametoxazol/Trimetoprim: hay estudios en los que se ha registrado aumento medio de las concentraciones plasmáticas (44%) de lamivudina y disminución (30%) de su aclaramiento renal, con posible potenciación de la acción y/o toxicidad de lamivudina. No se conoce el mecanismo.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales, utilizando dosis varias veces superiores a las humanas, no han registrado efectos teratógenos. En conejas, con dosis equivalentes a las terapéuticas humanas, se detecto embrioletalidad fetal. La lamivudina atraviesa la placenta en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han descrito casos de acidosis láctica, en ocasiones fatales, en mujeres embarazadas tratadas con estavudina y didanosina. No obstante, en la actualidad no hay información disponible para decidir si el embarazo es un factor de riesgo adicional para la aparición de acidosis láctica. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Este medicamento es excretado con la leche materna en concentraciones similares a las encontradas en el suero. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de lamivudina en niños menores de 12 años no han sido establecidas. En monoterapia con lamivudina el área bajo la curva y la vida media es menor en estos pacientes. Existe dosis recomendada en niños de 3 meses a 12 años para el uso en combinación con zidovudina (4 mg/ml cada 12 horas), recomendándose precaución especial (interrumpir el tratamiento si aparecen signos clínicos, síntomas o análisis que sugieran pancratitis) en niños con historial de pancreatitis. No se recomienda el uso en monoterapia en niños.

Ancianos

En ancianos con insuficiencia renal, la dosis y frecuencia de la administración de lamivudina deben ajustarse según el grado de incapacidad funcional.

Reacciones adversas

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por VIH con lamivudina sola y en combinación con zidovudina. No está claro si la mayoría de ellos están relacionados con lamivudina o son el resultado de la enfermedad subyacente.
Las reacciones adversas que se han comunicado frecuentemente son [CEFALEA], [FIEBRE], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [MALESTAR GENERAL], [ASTENIA], [ALOPECIA], [NAUSEAS], [DIARREA], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL] o [CALAMBRES ABDOMINALES], [INSOMNIO], [TOS], síntomas nasales, [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y alteraciones musculares incluyendo [RABDOMIOLISIS] en raras ocasiones.
Se han registrado casos de [PANCREATITIS] y [NEUROPATIA PERIFERICA] (o [PARESTESIA]).
Se han comunicado casos de [NEUTROPENIA], [ANEMIA] (ambas ocasionalmente graves), [TROMBOPENIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (AST, ALT) y [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS].
Se ha comunicado la aparición de casos de [ACIDOSIS LACTICA], a veces mortales, generalmente relacionada con [HEPATOMEGALIA] y esteatosis hepática graves, con el uso de análogos de nucleósidos. Se han descrito también casos de descompensación e [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave (Child-Pugh > 6), en ocasiones fatal, en pacientes coinfectados con VIH y virus de hepatitis C, tratados con abacavir/lamivudina e interferón alfa.

Sobredosis

No se han identificado sintomas específicos de sobredosis.
En caso de sobredosis, se aplicará tratamiento sintomático y de soporte. Puede emplearse la hemodiálisis para su eliminación.